Crea sito

TUMORE POLMONE NON A PICCOLE CELLULE - NSCLC

INFORMAZIONI GENERALI

1.1    Incidenza e mortalità

Il cancro al polmone è il più comune al mondo. In Europa è ,tra gli uomini, il più comune  in circa un caso su cinque casi di tumore(305.000 casi all’anno).
Nelle donne è il quarto tipo di tumore più comune, dopo quelli al seno, al colon-retto e allo stomaco (Ferlay 2001).

Il tasso di incidenza varia da 70 ( Europa dell’Est ) al 44 ( Europa del Nord ) per gli uomini, e dai 34 ( Nord America ) agli 8 ( Europa  del Sud ) per quanto riguarda le donne. (Ferlay 2001 ).
Il cancro al polmone non a piccole cellule (NSCLC), è causa di circa 90-85% di tutti i tumori al polmone.
Negli uomini, l’incidenza per età, aumenta rapidamente da 2 casi ogni 100.000 all’anno per pazienti sotto i  35 anni ai 155 casi ogni 100.000 all’anno, per età compresa tra i 50-54 anni, in seguito l’incremento arriva a 437 casi ogni 100.000 annui per età compresa tra i 70/74 anni e a 456 casi ogni 100.000 annui per pazienti con età > di 75 anni.
Nelle donne le casistiche corrispondenti sono rispettivamente di 1, 21, 84 e 85 ogni 100.000 casi annui (Ferlay 2001). L’incidenza negli uomini nel Regno Unito è diminuita di 7-10% ogni 5 anni dalla metà degli anni ’70.
In netto contrasto, l’incidenza tra le donne del Regno Unito è incrementata del 10% ogni cinque anni sino agli anni ’90 e nel 1990 il cancro al polmone ha superato il cancro al seno nella cittadina di Glasgow come causa più comune di cancro tra le donne (Gillis 1992, Coleman 1999).
In Italia una progressiva diminuzione dell’incidenza tra gli uomini si è evidenziata con una diminuzione  percentuale annua stimata del 1.4% e una riduzione di mortalità legata al tumore del polmone. Questa diminuzione è presente nei gruppi di età più giovane, in cui l’abbandono dell’abitudine al fumo è maggiore.
Tra le donne i dati rispetto alle differenti abitudini per quel che riguarda il fumo sono piuttosto differenti da quelli degli uomini: infatti sia l’incidenza (+ 1.2% all’anno ) che la mortalità (+ 0.9% all’anno ) sono in aumento (Crosignani 2003).
Nella maggior parte dei paesi  l’incidenza di tumore al polmone è maggiore tra le classi socio-economiche più basse, una così larga estensione di questo modello è spiegata dalle differenze nelle modalità di abitudine al fumo (Stewart 2003).
Dopo essere drammaticamente aumentata dal cambio di secolo, la mortalità per cancro al polmone tra gli uomini è ora in diminuzione in molte nazioni, inclusi Stati Uniti, Regno Unito, Danimarca e Finlandia (Parkin 2001).

1.2    Sopravvivenza

La sopravvivenza tra i pazienti con tumore al polmone rimane bassa, con sopravvivenze in Europa entro i cinque anni del 10%, senza differenze tra i sessi (Berrino 2003).
La sopravvivenza relativa al cancro al polmone è fortemente dipendente dall’età alla diagnosi, essendo maggiore nei giovani rispetto ai pazienti anziani.
Nei gruppi di giovane età (15-44 anni) la sopravvivenza relativa a cinque anni era del 18% rispetto al solo 6% nei pazienti con età superiore ai 75 anni.
LA sopravvivenza a 5 anni standardizzata per l’età, varia molto più che due volte nella popolazione maschile Europea tra 1990 e 1994.
La sopravvivenza era particolarmente alta in Austria, Francia,Germania,Paesi Bassi e Spagna, mentre invece bassa nella Repubblica Ceca, Danimarca, Inghilterra, Estonia, Malta, Polonia, Scozia e Slovacchia. Queste differenze sono molto simili sia per gli uomini che per le  donne.
La considerevole variazione di sopravvivenza nel tumore al polmone in Europa, suggerisce che la prevenzione potrebbe essere importante (Janseen 1998).
Un’analisi sulla sopravvivenza in Danimarca, Finlandia e Norvegia suggerisce che la bassa sopravvivenza in Danimarca possa esser dovuta ad una sfavorevole distribuzione dello stadio (Storm 1999).
I pazienti con uno stadio avanzato di tumore, raramente sopravvivono cinque o più anni (1-2% ), ma quelli con uno stadio localizzato hanno una sopravvivenza a cinque anni dalla diagnosi di circa il 30% (Dickman 1999).
Nell’insieme vi è una modesta tendenza a migliorare la sopravvivenza col passare del tempo.
La sopravvivenza relativa aggiustata per età è incrementata dal 7.5% negli uomini diagnosticati nel 1983-1985 al 9.2% in quelli tra il 1992-1994.
Sempre la sopravvivenza a cinque anni per le donne è aumentata dal 8.1% sino al 9.8% nello stesso periodo di tempo (Roazzi 2003). Sia tra gli uomini che tra le donne, il gruppo di carcinoma non a piccole cellule, quale principalmente l’ adenocarcinoma e il carcinoma a cellule squamose, ha una migliore sopravvivenza (16%) rispetto al carcinoma a piccole cellule (3%) (Dickman 1999).

1.3   Prevalenza

La prevalenza per un tumore è il numero di persone che vivono con una diagnosi di cancro.
In Europa, per entrambi i sessi il cancro al polmone ammonta al 4%  del totale dei tumori a larga diffusione (Micheli 2002).
La proporzione stimata a livello europeo di persone che hanno un tumore al polmone è di 95 ogni 100.000.
La prevalenza a cinque anni, che è il numero di persone che vivono con una diagnosi di tumore al polmone fatta 2 o 5 o meno anni prima del dato indice, era  rispettivamente di 39 e 55 ogni 100.000.
Comunque, meno del 60% dei pazienti con tumore al polmone ha una lunga aspettativa di vita, ossia è bassa la percentuale di pazienti vivi a 5 anni dlla diagnosi dal dato indice

1.4    Eziologia e fattori di rischio

Il fumo di sigaretta è universalmente riconosciuto come la più importante causa di tumore al polmone.
Il fumo di sigaretta è responsabile del 85-90% dei nuovi casi di cancro al polmone (IARC 1986).
Il grado di rischio dipende dal numero di sigarette per giorno, durata, età in cui si è iniziato a fumare, momento da quando si è smesso, tipo  di inalazioni, catrame e nicotina contenuti nella sigaretta e presenza o meno di filtro.
C’è una sufficiente evidenza nel dimostrare che il fumo passivo è responsabile  di tumore al polmone nei non fumatori siano essi viventi o meno con dei fumatori.
La grandezza del rischi è nell’ ordine di almeno il 15-20% (Hackshaw 1997).
L’esposizione professionale a elementi carcinogenici quali l’ asbesto, il radon, effluvi di idrocarburi policiclici, cromo, nichel ed composti dell’ arsenico inorganico sono stati riconosciuti come fattori di rischio.
L’ esposizione professionale è stata associata ad un incremento del rischio di tumore al polmone superiore a qualsiasi altro tipo di tumore (Stewart 2003).
Il rischio aumenta proporzionalmente tra le persone che  fumano e che contestualmente sono esposte all’asbesto.
Questi fenomeni sono stati notati inoltre anche in relazione agli altri tipi di tumore professionale al polmone (Stewart 2003).
Sia i sopravvissuti alla bomba atomica che i pazienti trattati con la radioterapia hanno un rischio maggiore di tumore al polmone.
La grandezza del rischio è 1.5 a 2 per l’ esposizione cumulativa oltre i 100 rad (Stewart 2003).
Si è scoperto che i minatori esposti al radio radioattivo e alle sue scorie sono sottoposti a un maggior indice di rischio al cancro al polmone (Samet 1989).
Il tasso di incidenza del cancro al polmone è più alto nelle città rispetto agli ambienti rurali (Dockery 1993). L’inquinamento dell’ aria in città è un fattore di rischio per il tumore al polmone, e la sua quantificazione può essere dell’ordine del 50% (Stewart 2003).
Non c’è un dato conclusivo sull’incremento di suscettibilità su base genetica legata agli effetti di certi fattori cancerogeni, in particolare a quelli del tabacco.
Anomalie cromosomiche sono presenti nel tumore del polmone, ma non è chiaro se queste alterazioni siano responsabili del cancro o se siano il risultato dell’instabilità durante la trasformazione maligna.
Comunque, gli studi epidemiologici evidenziano che:
•    Solo il 15% dei forti fumatori alla fine sviluppa tumore del polmone;
•    Le donne sono più soggette agli effetti cancerogeni del tabacco rispetto agli uomini (van Zandwijk 2000a);
•    Gli ex-fumatori sono sottoposti a rischio di cancro al polmone per molti anni (Peto 2000);
•    Il fumo sembra interagire con un aumentato rischio famigliare per il tumore al polmone.
Questo significa che fattori genetici potrebbero modulare la suscettibilità individuale allo sviluppo del tumore al polmone (van Zandwij 2002).
Da recenti progressi sulle nostre conoscenze sulle basi molecolari e biologiche del tumore al polmone, è ora generalmente accettato che la carcinogenesi è un evento multifase, e che, il tumore al polmone si  sviluppa come il risultato di molteplici eventi genetici.
Alcune di queste lesioni sono strettamente associate all’esposizione al fumo di  tabacco, ma c’è anche un’ampia variazione nella predisposizione individuale allo sviluppo del cancro al polmone (Hirsch 2001, van Zandwijk 2002).

1.5 Prevenzione del cancro

Alcuni studi  epidemiologici hanno evidenziato che una maggiore assunzione di vitamina E e beta-carotene con verdure a foglie gialle e verdi, potrebbe giocare un ruolo protettivo contro gli effetti dei fattori cancerogeni.
Nessuno dei grandi esperimenti randomizzati chemiopreventivi  per valutare il ruolo di un’integrazione dietetica con micronutrienti antiossidanti come la vitamina A, E, carotenoidi, N-aceticistina o 4-HPR ha mostrato una diminuzione nell’incidenza del tumore al polmone.
Al contrario, il beta-carotene potrebbe avere un effetto nocivo, principalmente sui fumatori. Sono in corso ulteriori indagini (Albanes 1996, ATBCCPSG 1994, Kurie1999, Omenn1996, van Zandwijk 2000, Lippman 2001, Cohen 2003).  Peto (Peto 2000)  e Khuder (Khuder 2001)  che rafforzano come la cessazione al fumo sia la misura  preventiva più importante.

1.6 Screening

Correntemente, non vi sono procedure praticabili ed effettive in grado di fornire uno screening sulla popolazione generale per individuare precocemente il tumore del polmone.
Gli studi randomizzati eseguti non riescono a dimostrare una riduzione di mortalità legata specificamente alla malattia, né con citologie periodiche sull’escreato nè radiografie al torace eseguito su gruppi screenati (Brett 1968, Marcus 2000,  Kubic 1990,  Melamed 1987, Tockman 1986)  a causa della bassa sensibilità di questi test.
I risultati del Early Lung Cancer Action Project (Henschke 1999; Henschle 2002)  mostrarono che la TC spirale può identificare anche tumori molto piccoli in una popolazione ad alto rischio: con più dell’80% dei tumori individuati erano allo stadio I, un tasso di resezione del 96% con una sopravvivenza stimata dell’88%  10 anni.
Quindi gli autori conclusero che uno screening annuale con la spirale TC potesse individuare quei tumori polmonari considerati curabili.
Il progetto dimostrativo di Pastorino et al. (Pastorino 2003) mirava a valutare l’efficacia della TC spirale ripetuta annualmente e l’uso selettivo della tomografia a emissione di positroni (PET) in un esteso campione di volontari ad alto rischio (cinquantenni o più con una storia di 20 packs-years o più).
Lo studio confermò i risultati attesi per precisione e sensibilità della TC spirale a basse dosi, con una resecabilità del 95% nei tumori al polmone individuati con lo screening  e un 77% di tumori al I stadio di malattia. L’adenocarcinoma fu sovra-rappresentato in questi studi, il che potrebbe suggerire che la TC può individuare lesioni periferiche e ignorare alcune lesioni centrali, probabilmente tumori squamosi.
Una maggior preoccupazione per lo screening con la TC spirale è l’alta frequenza di falsi positivi trovati, quali noduli benigni , il che è collegato al numero di slide eseguite e all’incidenza di funghi e altre infezioni polmonari.
Molte di queste lesioni sono molto piccole e possono non richiedere indagini immediate (PET e/o biopsia con aghi aspirati).
Nello studio ELCAP solo il 23% dei volontari aveva noduli non calcifici allo screening basale che richiedevano ulteriori valutazioni.
Comunque, più sono resi disponibili dati sul comportamento di questi noduli, più è possibile che i noduli più piccoli, specialmente quelli minori di 5.0 mm, possano essere individuati durante i controlli annuali di follow-up (Henschke 2004: Pastorino 2003).
Per ridurre il numero di procedure invasive richieste per confermare (o escludere) la malignità e i rischi inerenti alle complicanze di questa, Libby et al. crearono un algoritmo basato sui dati ELCAP e sulla letteratura medica dal ’93 al 2003 per i noduli scoperti incidentalmente con la CT (Libby 2004).
Sebbene la mortalità preoperatoria nell’esperienza della Mayo Clinic fu solo del 1,7%, c’è una reale preoccupazione che, se lo screening venisse reso disponibile su larga scala per la popolazione, i piccoli centri con minore esperienza non sarebbero in grado di replicare i tassi di basse complicanze raggiunti dalla Mayo Clinic.
Attualmente c’è un’incidenza di mortalità del 3,8% con resezione dei noduli polmonari negli ospedali degli Stati Uniti (Crestanello 2004).
L’argomento più intrigante contro lo screening è la possibilità di una sovra diagnosi di cancro al polmone. Sebbene più dell’80% dei tumori individuati con lo screening fosse al primo stadio della malattia, non c’è stato nessun vero shift di stadio (Swensen 2004).
Non sono state individuate differenze nell’incidenza di stadi avanzati della malattia  negli studi eseguiti con TC a basse dosi rispetto alla radiografia standard (circa 3/1,000 pazienti).
Un’ovvia limitazione a questo genere di analisi, comunque, è data dall’incomparabilità di due popolazioni differenti in differenti periodi di studio. Ciononostante, gli studi autoptici suggeriscono che la sovrastima diagnostica  può non costituire un problema rilevante, in quanto è una patologia riscontrata sul tavolo autoptico solo nello 0,8% di tutte le autopsie (McFarlane 1986). Recentemente, Bachet et al. (Bach 2007) ha comparato i tumori al polmone previsti con quelli osservati in un’analisi longitudinale di 3246 fumatori asintomatici: questi riportarono che lo screening per il cancro al polmone con un esame annuale di TC a basse dosi sia in grado di aumentare il tasso sia di diagnosi di cancro al polmone (RR 3.2) sia di  trattamento (RR10.0), ma può non ridurre il rischio di cancro al polmone avanzato o di decesso legato ad esso. Bianchi et al hanno comparato il profilo di espressione genica di carcinomi al polmone rilevati con lo screening con quelli di una popolazione di controllo formata da pazienti che presentavano tumori al polmone sintomatici,  hanno trovato che tutti i tumori individuati con lo screening avevano la stessa espressione biochimica dei geni (Bianchi 2004). Nonostante non ci siano studi clinici randomizzati che abbiano indirizzato questo specifico risultato, studi osservativi dal Giappone hanno dimostrato una riduzione della mortalità a 5 anni con gli screening usando una TC, dato opposto rispetto alla sola radiografia del torace (Mulshine 2005). I risultati significativi in Giappone con lo screening al cancro al polmone sono stati considerati importanti per la commissione dei Servizi di Prevenzione degli Stati Uniti che ha modificato le raccomandazioni passando dal disincentivare lo screening al solo evitare di dare indicazioni sia pro che contro l’uso dello scan CT (Humphrey 2004).
Sono in corso studi randomizzati per misurare l’efficacia  della TC spirale a basse dosi nel ridurre la mortalità per cancro al polmone. Lo screening è investigazionale, ma l’utilizzo di una TC spirale a basse dosi è da considerarsi investigazionale con un’evidenza di livello di tipo 3 per gli individui ad alto rischio (Pastorino 2003; Henschke 2006).


2.    PATOLOGIA E BIOLOGIA

2.1 Dati Biologici

Sono state identificate molte mutazioni cromosomiche. Alcune di queste, associate con l’esposizione al tabacco, hanno delucidato il meccanismo delle trasformazioni maligne. I dati biologici sono stati studiati in particolar modo come fattori predittivi. Il loro uso completo nello sviluppo di nuove strategie di trattamento, prevalentemente mirate all’immunoterapia, è sotto valutazione in trias clinici di fase I.

2.2 Tipi istologici

Il tumore polmonare non a piccole cellule raccoglie circa l’80% di tutti i carcinomi  bronchiali. La classificazione dell’OMS sui tumori maligni, che è stata aggiornata recentemente, nel 2004, e include tra i tumori non a piccole cellule del polmone, i carcinomi a cellule squamose, gli adenocarcinomi, i carcinomi a grandi cellule, i carcinomi adenosquamosi, i carcinomi sarcomatoidi, i tumori carcinoidi e i tumori delle ghiandole salivari (Travis 2004; Franklin 2000). Gli istotipi tipi più comuni sono l’adenocarcinoma, il carcinoma a cellule squamose e il carcinoma a grandi cellule. Per quel che concerne l’istogenesi, sembra che il tumore al polmone derivi da una cellula staminale pluripotente che è in grado di differenziarsi in diversi fenotipi. Per questo motivo il tumore può mostrare tipi istologici misti.

2.2.1 Codici ICD-O
Codici morfologici dell’ICD-O (“Classificazione internazionale delle malattie per l’oncologia) sono fornite  tra parentesi (ICD-O 2000; Travis 2004).


2.2.2 Carcinoma a cellule squamose [M-8070/3]
Comprende approssimativamente il 30% di tutti i casi di cancro al polmone. Tra i carcinomi a cellule squamose si individuano diverse varianti, come a piccole cellule, a cellule chiare, il tipo ben differenziati papillare-verrocoide, e il tipo basaloide. È più frequente nei bronchi prossimali. È composto da cellule epiteliali con diversi gradi di differenziazione associati a metaplasia. I tumori squamosi con meno  del 10% di cellule contenenti mucina sono da classificare come carcinomi squamosi. Una variante sia del carcinoma squamoso che di quello a grandi cellule, per il quale non è ancora stato documentato un unico comportamento biologico, è definito carcinoma basalioide. È un tumore a crescita lenta e il tempo richiesto per diventare clinicamente evidente è di 3 o 4 anni. La sua frequenza diminuisce relativamente all’ adenocarcinoma.

2.2.3 Adenocarcinoma [M-8140/3]
Rappresenta approssimativamente il 45% di tutti i tumori al polmone. C’è una tendenza ad aumentare in incidenza. Deriva dalle cellule ghiandolari che producono mucina ed è più frequentemente localizzato alla periferia del polmone. Il carcinoma bronchiolo alveolare (BAC) è una variante dell’adenocarcinoma; è un’entità clinica distinta, che frequentemente si comporta in una maniera aggressiva, con malattia multifocale che si estende rapidamente da lobo a lobo includendo il polmone controlaterale. Il BAC si presenta con più probabilità in donne e nei non fumatori. È stato riportato che la sopravvivenza sia migliore in pazienti con il BAC piuttosto che in pazienti con altri tipi istologici (Breathnach 1999; BrBreathnach 2000).

2.2.4 Carcinoma a grandi cellule [M-8012/3]
È il tipo tumorale meno comune (15%). La maggior parte si presenta come una grande massa periferica con margini poco definiti; spesso ha una crescita molto rapida. Il carcinoma a grandi cellule comprende le seguenti varianti: carcinoma basaloide, carcinoma a grandi cellule neuroendocrine, carcinoma a grandi cellule con fenotipo rabdoide, carcinoma a cellule chiare e carcinoma simile a linfoepitelioma. Nel passato recente, la colorazione immunoistochimica ha portato grande accuratezza nella diagnosi di questa entità grazie a una più corretta classificazione alcuni di essi come adenocarcinoma. Il loro comportamento clinico è simile a quello di un adenocarcinoma.

2.2.5 Lesioni preinvasive, sia squamose che non squamose
La classificazione dell’OMS del 2004 (Travis 2004) ha incluso quattro tipi istologici di lesioni squamose preinvasive: displasia leggera o moderata o grave e carcinoma in situ. Non inclusa nella classificazione e riportata altrove è una lesione classificata come displasia angiogenica squamosa. Le lesioni non squamose preinvasive includono una tipica iperplasia adenomatosa e una diffusa iperplasia idiopatica delle cellule polmonari neuroendocrine; entrambe le lesioni sono rare. Il codice morfologico ICD-O terminerà con/2.

2.3 Grading

Il grading non ha rilevanza nella definizione di differenti sottogruppi di prognosi in pazienti con cancro al polmone.

2.4 Accuratezza e affidabilità di diagnosi patologiche

L’analisi citologica dell’escreato ha grande accuratezza per l’istotipo squamoso (93%) o a piccole cellule (89%) più che per un adenocarcinoma (25%) o per un carcinoma a grandi cellule (54%).

 

3.    DIAGNOSI

3.1    Segni e sintomi

Approssimativamente il 95% di pazienti che presentano un tumore al polmone hanno dei sintomi che frequentemente sono attribuiti ad effetti collaterali del fumo. Il sintomi più frequenti sono tosse, produzione di muco e affanno. Ognuno di questi può essere attribuito al fumo, fondamentalmente per bronchiti o ostruzioni croniche del polmone. Perdita di peso, raucedine e emottisi possono essere viste in pazienti che presentano una malattia più avanzata. Le sindromi paraneoplastiche sono riportate frequentemente in pazienti con un tumore al polmone. L’osteoarteropatia ipertrofica polmonare è una delle più comuni ed è osservabile quasi esclusivamente nell’adenocarcinoma. Le caratteristiche cliniche di queste condizioni sono il clubbing delle dita (della mano e del piede) e l’ asimmetria dei periosti delle ossa lunghe distali. I pazienti possono lamentare dolore, sofferenza e gonfiore. In questi casi il trattamento con FANS è raccomandabile.

3.2    Strategia diagnostica

Un RX torace, una TC spirale ed un esame citologico dell’ escreato sono raccomandati con una base di tipo C quando si sospetta un cancro al polmone. Una normale lastra del torace è in grado di evidenziare un tumore nella maggior parte dei casi; comunque, il 19% di NSCLC si presenta come una lesione nodulare che sfugge al RX (Quekel 1999). In caso di una radiografia polmonare normale con citologia del muco positiva, è raccomandata una broncoscopia con una base di tipo C. Quando è individuata con i raggi X una anormalità di dimensioni inferiori a 3 cm, è raccomandato un confronto con vecchie radiografie con una base di tipo R, poiché un’assenza di crescita dello stesso su un periodo di due anni suggerisce fortemente un processo benigno e può essere raccomandato su una base di tipo C un approccio osservativo con diverse radiografie (Liptay 1999; Patz 2000). Se non sono disponibili vecchie radiografie o se l’anormalità al RX torace è nuova, è raccomandata con una base di tipo C una  TC al torace. La maggior preoccupazione nell’uso della  TC è data dal numero di falsi positivi, che è legato al numero di slide in grado di riconoscere eventuali infezioni fungine o altre infezioni polmonari. Nello studio ELCAP solo il 23% dei volontari aveva noduli non calcifici allo screening basale che richiedevano ulteriori valutazioni.
Comunque, più sono resi disponibili dati sul comportamento di questi noduli, più è possibile che i noduli più piccoli, specialmente quelli minori di 5.0 mm, possano essere individuati durante i controlli annuali di follow-up (Henschke 2004: Pastorino 2003).
Per ridurre il numero di procedure invasive richieste per confermare (o escludere) la malignità e i rischi inerenti alle complicanze di questa, Libby et al. crearono un algoritmo basato sui dati ELCAP e sulla letteratura medica dal ’93 al 2003 per i noduli scoperti incidentalmente con la CT (Libby 2004).
Una tomografia a emissione di Positroni (PET) che utilizzi F-18_ fluorodessosidoglucosio (FDG) ha tra l’83% al 100% di sensibilità, dal 77% al 100% di specificità e dal 82% al 94% di accuratezza nella distinzione tra lesioni benigne e maligne più grandi di 1 cm, mentre nelle lesioni più piccole di 1 cm la PET è poco indicata. Risultati falsi-positivi sono principalmente trovati in lesioni benigne infiammatorie. Risultati falsi negativi sono stati osservati in tumori carcinoidi polmonari primari e in tumori bronchiolo-alveolari (Berman 2000; Haberkorn 2001). L’accuratezza dell’esame PET per la diagnosi di noduli polmonari e lesioni di maggiori dimensioni sono state recentemente riportati in meta analisi che include 1474 lesioni focali polmonari di ogni misura. Gli autori concludono che la FDG-PET abbia una alta sensibilità (97%) e una specificità intermedia (78%). Esistono pochi dati per i noduli più piccoli di 1 cm di diametro (Gould 2001). Il suo uso è opzionale, al momento, per esempio nella valutazione di noduli polmonari in pazienti con rischio di complicanze durante l’intervento (Hellwig 2001). L’anamnesi e l’esame fisico sono essenziali. LA presenza di sintomi come la perdita di peso, disturbi respiratori, dolori ossei o addominali e del sistema nervoso centrale è importante. Risultati di laboratorio anormali, come la fosfatasi alcalina, del calcio e della LDH sono spesso predittivi di presenza di metastasi.

3.3.    Diagnosi patologiche

Il metodo più facile e meno costoso è l’analisi dell’escreato. La probabilità di un escreato diagnostico è proporzionale al numero di campioni e raggiunge un apice a 6/7. Se questo approccio non fosse diagnostico, è raccomandata su base di tipo C un esame broncoscopio con biopsia bronchiale e lavaggio bronchiale. L’accuratezza della broncoscopia con la biopsia bronchiale e il lavaggio bronchiale è approssimativamente dell’85% per le masse visibili. Il lavaggio e brushing dei bronchi in casi senza lesioni visibili può risultare una procedura diagnostica. L’aggiunta di un agoaspirato endobronchiale (EBNA) ne aumenta la sensibilità, specialmente nei pazienti con anomalie nella sottomucosa o lesioni causanti compressioni estrinseche (Govert 1999). Se la lesione è periferica è raccomandata con un tipo di base C una biopsia con ago sottile sotto guida CT. Un’indagine positiva può essere legata al diametro della lesione: una diagnosi può essere fatta in circa il 90% dei pazienti con lesioni più grandi di 2 cm e solo nel 60% in pazienti con lesioni più grandi di 1 cm. Il rischio più grande della procedura è lo pneumotorace che è stato riportato approssimativamente nel 15/30% dei casi. Solo nel 5-20% dei pazienti affetti è stato necessario un drenaggio toracico per consentire una riespansione dei polmoni (Berman 2000). L’emottisi è rara. Anche se l’abilità della diagnosi dipende dall’esperienza del radiologo e del citologo, l’accuratezza attesa in questa procedura può raggiungere il 90%. Una toracoscopia chiusa o un intervento di chirurgia toracoscopica (VATS) è utile per raggiungere i piccoli noduli periferici e le lesioni che si avvicinano all’area del diaframma.

4. STADIAZIONE

4.1 classificazione per stadi

4.1.1. classificazione TNM (UICC 2002)
Tumore primario (T)
TX:  il tumore primario non può essere valutato, o  tumore provato dalla presenza di cellule maligne nel muco o nel lavaggio bronchiale ma non visualizzato dalle immagini o dalla broncoscopia.
TO: nessuna evidenza di tumore primario
Tis:  carcinoma in situ
T1: tumore di 3 cm o meno , circondato dal polmone o da pleura viscerale, senza evidenza alla broncoscopia di invasioni più prossimale che nel bronco lobare (per esempio non del bronco principale) *
T2: Tumore con una delle seguenti caratteristiche di dimensione o estensione:
•    Più di 3 cm nella maggiore dimensione
•    Che coinvolge il bronco principale, 2 cm o più distale dalla carena
•    Che invade la pleura viscerale
•    Associato con atelectasia o polmoniti ostruttive che si estende alla regione ilare ma non coinvolge il polmone intero
T3: Tumore di ogni misura:
che invade direttamente ognuna delle seguenti: parente toracica (che include i solchi superiori dei tumori), diaframma, pleura del mediastino, pleura parietale o pericardio parietale, che coinvolge il bronco principale a meno di 2 cm dalla carena ma senza coinvolgimento di questa. Associato con atelectasia o polmoniti ostruttive dell’intero polmone.
T 4: Tumore di ogni misura:
che invade una delle seguenti: mediastino, cuore, grossi vasi, trachea, esofago, corpo vertebrale, gabbia toracica. (o noduli tumorali separati nello stesso lobo o tumore con effusione pleurica maligna.**

*note: l’inconsueto tumore superficiale di ogni dimensione con una componente invasiva limitata alla parete bronchiale, che può estendersi prossimalmente ai bronchi principali, è anche classificato come T1.
**note: molti versamenti pleurici associati con cancro al polmone sono dovuti al tumore. Comunque, ci sono dei pazienti nei quali molte indagini citologiche del liquido pleurico sono negative per il tumore. In questi casi, il liquido non è sanguigno e non trasuda. Quando questi elementi e il giudizio clinico dettano che il versamento non è collegato al tumore, il versamento dovrebbe essere escluso come elemento caratteristico e il paziente dovrebbe essere valutato T1, T2 o T3.

Metastasi di linfonodi regionali (N)
NX: metastasi di linfonodi regionali non valutate
N0: nessuna metastasi ai linfonodi regionali
N1: Metastasi ai linfonodi peribronchiali omolaterali e/o  ilari omolaterali, e noduli intrapolmonari, inclusa l’estensione diretta da parte del tumore primario
N2: metastasi ai linfonodi mediastinici omolaterali e/o sottocarenali
N3: metastasi ai linfonodi mediastinici controlaterali, ilari controlaterali, omolaterali o controlaterali scaleni, o  sopraclavicolari

Metastasi a distanza (M)
MX: presenza delle metastasi a distanza non valutata
M0: nessuna metastasi a distanza
M1: presenti metastasi a distanza
Nota: M1 include nodulo(i) tumorali in altri lobi polmonari (omolaterale o controlaterale)
4.1.2 Stage grouping (UICC 2002)
4.1.3 grado istopatologico (G)
GX:  il grado non può essere valutato
G1: ben differenziato
G2: moderatamente differenziato
G3: scarsamente differenziato
G4: indifferenziato

4.2 Controversie nella classificazione di grado

Categoria “T”
Persistono controversie in merito alla relazione tra la dimensione del tumore e la prognosi del paziente e l’appropriata resezione del tumore per esempio continua a essere discussa la classificazione T1 e T2 per tumori di 2,3,4,5 o 7 cm. Ginsberg (Ginsberg 1998) propose che i tumori invadenti il nervo diaframmatico o il nervo vago nella regione aortica o subaortica, ora classificati come T3, avessero prognosi estremamente gravi e probabilmente devono essere alzate al livello T4. Definizioni più precise per identificare lo stato del  T per tumori che invadono il solco polmonare superiore (T3 vs T4) sono richieste. Per esempio, la presenza della sindrome di Horner, con disfunzioni motorie (vs sensoriali) del plesso brachiale (coinvolgimento di C8), o il coinvolgimento dei vasi sottoclaveari con tutta probabilità possono definire questo tumore come T4.
Categoria “N”
Attualmente, ci sono tre tipi di mappature, per esempio la mappatura della società giapponese di cancro al polmone (JLCS) (chiamata mappa di Naruke, 2000), la mappatura della società toracica americana (ATS) del 1983 e la mappatura Mountain (1997) proposta di recente. La mappatura JLCS è basata sull’albero bronchiale,  reperti toracotomici e campioni resecati. La mappatura ATS è basata sulle maggiori strutture anatomiche e identificazione mediastinoscopica. La mappatura Mountain è basata sulla pleura del mediastino e sulla identificazione mediastinoscopica. Dopo la proposta della mappatura Mountain, c’è stata una gran confusione in merito alla categoria N, specialmente per quel che riguarda i limiti tra i linfonodi #7 (sottocarenali) e #10 (ilare). Nella mappatura JLCS, il linfonodo #7 è definito come il linfonodo in contatto con la sottocarena. Comunque, la mappatura Mountain definisce tutti i linfonodi sottocarenali all’interno del foglietto pleurico come noduli #7, includendo parti dei linfonodi descritti come del tipo #10 dalla mappatura #JLCS. Le metastasi linfonodali del tipo #7 sono classificate come N2, mentre le metastasi del tipo #10 sono classificate come N1. Questa confusione è esacerbata dalla differenza del tasso di sopravvivenza tra le lesioni N1 e N2. Ginsberg ha puntualizzato che la definizione della patologia N3 all’interno del mediastino è vaga e dipende dalla mappa nodale usata. Il drenaggio linfatico dei diversi lobi dal mediastino superiore deve essere considerato come rivelatore di una lesione N3. I tumori posizionati a sinistra, per esempio, drenano ipso lateralmente nel mediastino superiore, solo lungo il tratto tracheoesofageo sinistro. Ogni drenaggio del linfonodo sulla destra del bordo sinistro paratracheale deve essere considerato contro laterale o come lesione N3 per i tumori  posizionati a sinistra. Al contrario, lesioni  posizionate a destra drenano dai linfonodi al mediastino superiore, anteriormente alla trachea tanto lontano quanto il margine tracheale sinistro. Questi devono essere considerati linfonodi paratracheali (destri) ipsolaterali. Date queste caratteristiche anatomiche, il margine anteriore sinistro della trachea e non la linea mediana deve essere definita come il punto divisorio tra l’ipsolaterale e il contro laterale. Da questa definizione, linfonodi N3 controlaterali da un tumore posizionato a destra dovrebbero includere solo i linfonodi lungo il  tratto sinistro tracheoesofageo e lungo il bordo laterale del bronco principale.
Nodulo del tumore separato
La controversia maggiore riguardante la definizione della malattia M1 sorge quando sono presenti lesioni satellite ipso laterali (nodulo del tumore separato, STN). Nell’ultima edizione della classificazione TNM, STN è definito  come T4 nello stesso lobo, e M1 in un lobo diverso. Pazienti con STN in un lobo primario avranno un andamento migliore dei pazienti con altri sottogruppi T4 allo stadio IIIB. Come risultato, pazienti con uno stadio IIIB mostrano prognosi favorevoli dato che è incluso un numero moderato di pazienti con T4 da STN. Dato questi aspetti è stato proposto che STN nel lobo primario sia classificato come T3.

torna all'indice

4.3 Procedure di stadiazione

4.3.1. valutazione della stadiazione
La stadiazione è volta a definire l’estensione della malattia il più accuratamente possibile, al fine di definire il trattamento più appropriato, sia chirurgico, radioterapico o chemioterapico; con una combinazione delle precedenti o delle migliori pratiche per curare il paziente individualmente.

4.3.2 Stadiazione del T
Sia i raggi X al torace che una scansione TC multislide sono raccomandate su una base di tipo C. L’estensione della lesione primaria è valutata con un RX torace e dalla TC, anche se la TC è generalmente considerata inappropriata per predire invasioni sia della parete toracica che del mediastino (T3 contro T4)(comunque con un’accuratezza dal 40 all’85%). La MRI toracica non è raccomandata in molti casi poiché ha una sensibilità e una specificità simile a quella della scansione CT. La MRI è più accurata rispetto alla scansione TC nel valutare il tumori invadenti il solco superiore, in particolar modo l’estensione al plesso brachiale, al foro neurale, al corpo vertebrale ed ai vasi sottoclavicolari ed è quindi raccomandata in questi casi su una base di tipo C (Patz 2000; Haberkorn 2001). La broncoscopia è raccomandata al fine di determinare lo stato T endobrachiale, in particolare l’invasione tracheale. La procedura VATS è indicata per stimare il versamento pleurico e anormalità pleuriche. Il ruolo dell’esame PET per la diagnosi di noduli polmonari è stato recentemente riportato in una meta analisi. Gli autori concludono che la FDG-PET ha una alta sensibilità (97%) e una specificità intermedia (78%) nel predire la malignità (Gould 2001).

4.3.3 Stadiazione del N
La TC è raccomandata su una base di tipo C perché è utile per la valutazione di interessamento linfonodale mediastinico, permettendo la stima della misura dei linfonodi. I linfonodi sono considerati clinicamente positivi quando l’asse minore è più grande di 1-1,5 cm o quandovi sono noduli multipli di 1 cm contigui, anche se  c’è una piccola correlazione tra la misura dei noduli e il loro stato patologico. Il cut-off di 1 cm ha un’accuratezza solo del 70/80%, con un valore predittivo positivo vicino al 60% e un valore predittivo negativo  approssimativamente del 90% (che vuol dire che la mediastinoscopia è meno necessaria in pazienti con una scansione CT negativa). La MRI toracica non è raccomandata poiché ha una specificità e una sensibilità simile alla scansione CT. In assenza di malattia extratoracica in pazienti con linfonodi ingranditi, la mediastinoscopia è raccomandata su una base di tipo R, a meno che non possa essere eseguita una PET. Non è raccomandata la mediastinoscopia  in caso di lesioni periferiche e mediastino normale su un tipo a base R. La mediastinoscopia cervicale procura materiale per biopsia da sinistra a destra, dalle aree paratracheali, dai linfonodi toracici e dagli spazi sottocarenali. La mediastinoscopia anteriore permette un accesso alla finestra polmonare aortica. Questa area può essere raggiunta anche attraverso una procedura VATS. La mediastinoscopia  è raccomandata su una base di tipo R se la PET al mediastino è positiva. Una biopsia con ago fine associato ad una broncoscopia può essere diagnostica in alcuni casi selezionati. Diversi studi (Berman 2000; Gupta 1999; Gupta 2001; Kernstine 1999; Lloyd 2001; Saunders 1999a; Vansteenkiste 1998, Pieterman 2000; Gupta 2000) e tre recenti meta analisi (Dwamena 1999; Hellwig 2001; Gould 2003) hanno mostrato che la PET è più accurata rispetto alla CT per identificare lo sviluppo dei noduli del mediastino. La sensibilità media è intorno all’85% per la PET (solo 60% per la CT), mentre la media per la specificità è intorno al 90% per la PET (80% per la scansione CT). La PET è più sensibile ma meno specifica quando la CT mostra linfonodi ingranditi (sensibilità media: 100%, specificità media 78%) (Gould 2003) la PET ha mostrato di cambiare la visualizzazione N nel 13-41% dei pazienti e di cambiare e migliorare la gestione dei pazienti nel 15-30% di casi (Salminem 2002; Dwamena 1999). Una scansione PET negativa del mediastino suggerisce che può essere evitata una mediastinoscopia (Haberkorn 2001).  Inoltre, uno studio randomizzato Olandese ha mostrato che l’aggiunta di FDP-PET total body come pratica abituale previene interventi non necessari nel 20% dei pazienti (van Tinteren 2002). Comunque, quando disponibile, una FDG-PET completa è indicata nelle visualizzazioni di N su una base di tipo C (Salminem 2002; Hellwig 2001; O'Doherty 2000). La PET si è rivelata anche efficace in termini di costi nella visualizzazione dei noduli polmonari e nella visualizzazione del tumore al polmone, principalmente nell’evitare interventi chirurgici non necessari (Salminen 2002; Coleman 2002; Dietlein 2000; Gambhir 1998; Gambhir 1996).

4.3.4 Stadiazione del M
La storia clinica, la manifestazione di sintomi, un esame fisico ed esami del sangue di routine sono raccomandati su una base di tipo C. Una meta analisi e una recente revisione dell’envidence based hanno mostrato che un valore predittivo negativo nella valutazione clinica delle metastasi cerebrali, addominali e ossee è inferiore o uguale al 90%. Ciononostante, ci sono grandi variazioni nella metodologia di studi singoli (Hillers 1994; Silvestri 1995; Toloza 2003). Evidenze fisiche anormali o risultati anormali di laboratorio sono spesso predittivi di malattia metastatica e devono essere seguiti da altre procedure radiologiche, come una scintigrafia ossea, una TC cerebrale, una TC addominale. La visualizzazione extratoracica non è raccomandata per pazienti T1-T2 N0 con valutazione clinica negativa considerando che vengono trovate metastasi silenti in dell’1% di casi (Tanaka 1999). La visualizzazione extratoracica per metastasi occulte è appropriata su una base di tipo R in pazienti asintomatici potenzialmente operabili con stadiazione di T o N sfavorevoli, dove è riportata un’alta incidenza di metastasi occulte (Deslauriers 2000b). Se disponibile, una PET – FDG total body o una scansione PET-CT è consigliata su una  base di tipo C per la stadiazione di M (eccetto il cervello) (Salminem 2002; Hellwig 2001; O'Doherty 2000). È stato riportato che una FDP-PET total body è più accurata delle immagini convenzionali nella stadiazione di NSCLC e che la PET può cambiare lo stadio M nel 10-25% di pazienti. La più alta incidenza di metastasi a distanza inattese è stata osservata nello stadio III pre-PET (Berman 2000; BeGupta 1999; Marom 1999; Weder 1998; Pieterman 2000; Mac Manus 2001; Kalff 2001). L’aggiunta di una FDP-PET total body alla consueta stadiazione in pazienti con NSCLC ha cambiato o influenzato la gestione della terapia in più del 67% dei pazienti (Haberkorn 2001; Kalff 2001) e ha evitato un intervento chirurgico non necessario nel 20% dei pazienti (van Tinteren 2002). Se la PET è negativa, su una base di tipo C è raccomandata un’ulteriore scansione CT o una RM cerebrale. Se la PET o la scansione PET-CT non è disponibile, su una base di tipo C sono raccomandate immagini convenzionali per la stadiazione M (TC cerebrale, una TC con mezzo di contrasto di surreni fegato, scintigrafia). La TC dovrebbe essere eseguita con sezioni di 5mm di spessore o meno. Con la nuova generazione di sistemi a multislide, può essere ottenuto uno spessore di 2-3 mm (Haberkorn 2001). L’immagine di risonanza magnetica (MRI) ha mostrato una tendenza verso un tasso più alto di individuazione preoperatoria delle metastasi cerebrali rispetto alla scansione CT in pazienti asintomatici (3.4% vs 0.6%), ma non influenza la prognosi (Yokoi 1999). La PET cerebrale non è consigliata fintanto che l’alta quantità di FDP  vista nel cervello normale rende difficoltosa l’individuazione di piccole lesioni (Berman 2000). Per l’individuazione di metastasi ossee, sia la PET che la scansione ossea hanno il 90% di sensibilità, ma la specificità al 98% della PET è superiore a al 61% di specificità della scintigrafia ossea (Berman 2000; Haberkorn 2001). La PET ha il 100% di sensibilità e il 90% di specificità nella valutazione di masse surrenali individuate con la CT (Yun 2001). La PET può essere utile per caratterizzare lesioni ulteriori trovate con CT preoperatorie di routine (lesioni al polmone, ghiandole surrenali, fegato, rene, milza e pleura), con una specificità del 100% e una sensibilità del 93% (Kutlu 1998). La biopsia CT guidata del surrene è raccomandata in pazienti con NSCLC operabile e masse surrenali su una base di tipo R. L’accuratezza della biopsia percutanea TC guidata  della ghiandola surrenale va dall’80 al 100%. La PET ha il 100% di sensibilità e l’80% di specificità per l’individuazione di metastasi al polmone ed al surrene, quindi una biopsia al surrene può essere opzionale in caso di una PET normale (Berman 2000; Porte 1999).

4.3.5. Preparazione medica prechirurgica
Dopo aver completato la stadiazione, il paziente deve essere valutato per determinare se è presente una funzionalità cardio-polmonare sufficiente a supportare una resezione sublobare, lobare o polmonare. La procedura chirurgica abituale è la lobectomia nel 70% dei casi, pneumectomia nel 25%, nella restante popolazione sono utilizzate la bi-lobectomia, la segmentectomia o la resezione di spicchi. Devono essere valutati sia i rischi operatori a breve termine (che si riferiscono alla mortalità preoperatoria e alla morbilità reversibile) che le complicanze costanti a lungo termine (l’attività limitata al letto o alla sedia, il bisogno di totale assistenza per le attività quotidiane e l’ossigeno terapia 24 ore su 24) (Cykert  2000). La riserva respiratoria e la funzionalità cardiaca sono valutate attraverso una anamnesi accurata e un esame fisico per attestare la capacità giornaliera del paziente. Il test della funzione polmonare è raccomandato in tutti i pazienti su una base di tipo C per determinare  la FEV1, la capacità vitale forzata (FVC), FEV/FVC, la ventilazione massima volontaria (MVV), la capacità di diffusione dell’ossigeno (DLCO) e i componenti gassosi del sangue arterioso. La FEV1 prevista post-operatoria (ppo FEV1) dopo una lobectomia/segmentectomia è calcolata con la seguente formula: ppoFEV1=FEV1-[(FEV1/19)*numero di segmenti funzionali recisi). Ppo FEV1 dopo una pneumotomia è previsto dalla FEV1*la percentuale di perfusione del radionuclide del polmone controlaterale (ottenuto dalla scansione con Xenon 133 e tecnetium del quantitativo  di perfusione del radionuclide). I pazienti sono considerati a “basso rischio” se la FEV1 post-operatoria è maggiore del 40% della normale prevista e la MVV e DLCO preoperatorie sono maggiori del 50% dei valori normali previsti. Dato che la FEV1 normale diminuisce con l’età, è importante anche la curva del valore, un valore minore di 800ml è una controindicazione relativa all’intervento chirurgico. Una diminuzione della morbilità e della mortalità post operatoria è stata osservata in pazienti con una PCO2 minore di 45 mm Hg e una PO2 maggiore di 60 mm Hg. Pazienti con una patologia ostruttiva (FEV1/FVC <70%) senza enfisema o patologie restrittive, devono essere valutati con attenzione specialmente se è prevista una lobectomia superiore. Gli standard della ppoFEV1 sovrastimano la reale ppo FEV1 se l’indice Copd [FEV1%+ (FEV1/FVC)] è <120. La lobectomia superiore riduce la FVC ma aumenta la FEV1/FVC come un bronco dilatatore (Korst 1998). Pazienti con una patologia ostruttiva significativa (FEV1 preoperatoria<60%) o con una patologia borderline  devono avere anche una scansione del quantitativo di perfusione del radionuclide con Xenon 133 e tecnetium per permettere una previsione accurata della funzionalità post operatoria. In pazienti selezionati, considerati a “alto rischio” sulla base della ppo FEV<40%, il test cardiopolmonare formale (test del consumo di ossigeno sotto sforzo con l’analisi dei gas espirati – MVO2) deve essere eseguito: un MVO2<10-15 mL/kg/min o un previsto post operatorio MVO2<10 mL/kg/min identifica pazienti con un rischio inaccettabile per complicanze e mortalità (Bolliger 1995). I dati disponibili limitati supportano l’uso degli indici di rischio preoperatorio (classe ASA, indice polmonare di Goldman CRI) per identificare pazienti ad alto rischio (Reilly 1999). Un test usato comunemente è la valutazione del numero di gradini che il paziente è in grado di salire prima di fermarsi per affanno. In uno studio è stato riscontrato che la salita di 44 gradini predice un risultato chirurgico privo di complicanze per una lobectomia (Holden 1992). La valutazione cardiaca è basata su un elettrocardiogramma sottosforzo per valutare una patologia delle arterie coronariche. È stata stilata una lista dei fattori di rischio che suggeriscono fortemente la necessità di un’accurata valutazione cardiologica: un precedente intervento cardiaco, precedenti ospedalizzazioni per patologie cardiache, sintomi cardiologici, ECG anormale a riposo, presenza di patologie vascolari periferiche, presenza di calcificazioni cardiache viste su una CT toracica e presenza di ischemia durante i test polmonari. Un’analisi ulteriore potrebbe comprendere scansioni del miocardio, ECG e angiografia in casi specifici. L’obiettivo di tutte questa valutazioni è permettere l’intervento in pazienti con un eccessivo rischio chirurgico. Non sono disponibili dati significativi per dimostrare che le complicanze post operatorie siano minori in pazienti che hanno smesso di fumare prima dell’intervento. Altri fattori possono aumentare il rischio di operabilità, come l’obesità, l’abuso di alcool e droghe, deficit neurologici, difficoltà di deglutizione, malattie psichiatriche e disordini immunologici. L’età è associata con accettabili rischi chirurgici e in se stessa non costituisce una controindicazione alla resezione chirurgica del polmone. La mortalità operatoria riportata per pazienti anziani attentamente selezionati varia da 3 a 7% (Ginsberg 1983; Jaklitsch 1999). Il miglioramento delle funzioni polmonari è stato riportato in pazienti selezionati accuratamente con enfisema eterogeneo dopo un’operazione di asportazione di tessuto polmonare combinata con una resezione del tumore (Carretta 1999; DeRose 1998; Korst 1998; Mentzer 1999). Pazienti dopo chemio o radioterapia preoperatoria, specialmente pazienti anziani, richiedono speciali cure preoperatorie. Le complicanze più importanti includono tossicità polmonari e cardiache dovute alla somministrazione di certi farmaci come la doxorubicina. Queste possono essere potenziate dalla RT preoperatorie.

4.3.6 Esami di ristadiazione
Piccoli studi hanno mostrato che la valutazione della risposta alla terapia sembra essere più accurata con la PET piuttosto che con la TC, e che la risposta con la PET è fortemente predittiva in sopravvivenza. I pazienti con PET post terapia positiva hanno una prognosi peggiore rispetto ai pazienti con PET risultata negativa (Patz 2000; Vansteeniste 1998; Young 1999). La PET sembra addirittura più accurata della TC per individuare una ripresa locale di malattia. Il suo uso nella terapia di monitoraggio e nel follow up è, al momento, sotto osservazione.

5 PROGNOSI

5.1. Storia naturale

Il tumore tende a diffondersi, dopo un periodo variabile di tempo, invadendo i canali vascolari e linfatici determinando comparsa di metastasi linfonodali e a distanza. La diffusione linfatica segue il sistema broncoarterioso. Il lobo linfatico inferiore drena nel mediastino posteriore e nei linfonodi sottocarenali. Il lobo superiore destro drena nel mediastino superiore, il lobo superiore sinistro nel mediastino anteriore e superiore. Il tumore può inoltre diffondersi contiguamente nelle strutture peritumorali (pleura, parete toracica, vasi etc) o attraverso il drenaggio linfatico posteriore diffondendosi sulla superficie della pleura. I siti più frequenti di coinvolgimento delle metastasi sono ossa, fegato, surrene e cervello. Solo il 20% dei pazienti presenta la malattia ad uno stadio I e il 5% al livello II. Molti pazienti si presentano con una malattia localmente avanzata (stadio III) o metastatica (stadio IV). La presenza dei patologia al III o IV stadio influenza la prognosi. Il tasso di sopravvivenza a 5 anni per tutti i pazienti con un cancro del polmone a  grandi cellule è approssimativamente 10/15% e il tempo medio fra la diagnosi e la morte è 6 mesi. Fattori socioeconomici e la razza sembra che influenzino la sopravvivenza nei primi stadi di NSCLC. Negli Stati Uniti, è stato riportato che i pazienti con uno status socioeconomico migliore e bianchi avevano più possibilità di essere sottoposti all’intervento e di avere una migliore sopravvivenza a 5 anni superiore rispetto ai  poveri ed ai neri. Il tasso di sopravvivenza a cinque anni era del 34% per i bianchi e del 26% per i neri; più del 77% di pazienti bianchi era stato sottoposto ad intervento, mentre solo il 64% dei neri (Bach 1999; Greenwald 1998).

5.2 Fattori prognostici e predittivi

5.2.1. Fattori prognostici clinici
Nel NSCLC avanzato il performance status è una pietra angolare della prognosi. Infatti, la rilevazione del performance status nel cancro al polmone è stata seguita da Karnofsky et al (Karnofsky 1948) i quali trattavano i NSCLC con mostarde nitrogenate. Il valore prognostico del performance status è stato confermato in un meeting dell’International Association for the study of Lung Cancer (IASLC)(Feld 1994). Per il I stadio una comorbidità grave o moderata, secondo la classificazione di Feinstein, influenza negativamente solo la sopravvivenza senza influenzare l’intervallo libero da malattia (Battafarano 2002). La classificazione della comorbidità secondo l’indice di Charlson mostra lo stesso impatto sulla sopravvivenza per gli indici maggiori o uguali a 3 (Birim 2005). Lo stadio è stato evidenziato come secondo fattore prognostico maggiore primariamente in Europa, dove i trial includono spesso pazienti allo stadio III o IV. Altri fattori prognostici che non sono riconosciuti all’unanimità sono la perdita di peso (più del 10% del peso corporeo), il sesso, LDH, l’albumina, ma probabilmente non l’età. Comunque, è difficile dimostrare il loro valore sulla sopravvivenza in analisi multivariate. La forte influenza negativa delle metastasi ossee sulla risposta chemioterapica e sulla sopravvivenza è stata evidenziata in diversi studi (Green 1971; Lanzotti 1977; O'Connell 1986; Ruckdeschel 1986; Stanley 1980). Una bassa sopravvivenza è stata osservata in pazienti con le seguenti caratteristiche: basso performance status(60 o 70%), livello del siero LDH oltre la norma e presenza di metastasi ossee o più siti metastatici extratoracici non ossei  (Kosmidis 1994; O'Connell 1986; Rosell 1990; Ruckdeschel 1986). La PET può essere utile come indicatore prognostico perché pazienti con un’aumentata quantità di FDG nella lesione primaria hanno un tasso di sopravvivenza peggiore rispetto ai  pazienti con una quantità relativamente minore, e queste informazioni prognostiche sono indipendenti dalla dimensione della lesione e dallo stadio clinico. L’uso di quantità di FDG come marker prognostico nella decisione di protocolli di trattamento aggiuntivo è sotto osservazione (Ahuja 1998; Vansteenkiste 1999). Molti pazienti che sono liberi da progressione a 5 anni dopo la radioterapia radicale o intervento per NSCLC hanno una buona probabilità di stare bene per 10 anni o più  (MacMannus 2000; Martini 1999). Fattori prognostici conosciuti nella resezione chirurgica in pazienti allo stadio I e III (T1 vs T2 vs T3) sono la dimensione del tumore, l’età (70 anni), il sesso (donne vs uomini), la completezza della resezione, il tipo istologico (istologia squamosa Vs non squamosa) e il numero e la sede dei linfonodi. Le metastasi ai linfonodi ilari hanno una prognosi peggiore rispetto alle metastasi ai linfonodi lobari e segmentali (Deslauriers 2000a). Sulla base di una larga serie di resezioni radicali di NSCLC I e II stadio  , i tassi di sopravvivenza a 5 anni si assestano tra il 60 e l’80% per il primo stadio e tra 40 e 50% per la malattia allo stadio II.  La prognosi per lo stadio III dipende dall’estensione della malattia a livello linfonodale (il numero e i livelli linfonodali coinvolti), su un periodo di 5 anni, e varia dal 5% in pazienti con una mediastinoscopia positiva per la patologia N2 al 20-50% in pazienti con un limitato stadio IIIA (Suzuki 1999). Quando le metastasi linfonodali sono progredite oltre l’emitorace omolaterale (N3 o stadio IIIB), la sopravvivenza è molto scarsa (solo il 3% dei pazienti è vivo a cinque anni). Pazienti con metastasi in multipli siti distanti hanno una prognosi peggiore rispetto a pazienti con metastasi in unica sede, e rispondono meno ai trattamenti disponibili (per esempio, la resezione chirurgica di singole lesioni cerebrali o lesioni epatiche).

5.2.2 Fattori prognostici biologici
Il meeting IASLC 1993 ha concordato sulla necessità di indagare e fornire dati biologici sui tumori in campioni tumorali e in tessuti normali. I più citati sono: la sovraespressione di oncogeni dominanti come il ras, bcl-2, HER-1 and HER-2/neu; la perdita di geni soppressori come p53 e p16; l’espressione di antigeni nei gruppi sanguigni e marker neuroendocrini; la sovraespressione di recettori dei fattori di crescita; la produzione di metalloproteinasi (MMPs); aneuploidie del  DNA , e  linee cellulari tumorali tra gli altri (Bunn 2000; Feld 1994; Rozengurt 1999). In analisi multivariate, il performance status e l’espressione nel tessuto di NSE erano fattori prognostici indipendenti nel predire la sopravvivenza in pazienti trattati con cisplatino (Carles 1993). Recenti progressi nella genetica molecolare hanno condotto allo sviluppo di un modello di oncogeni dominanti e all’inattivazione di geni tumorali oncosoppressori. Comunque, alcuni studi hanno fatto emergere che nonostante l’alto numero di mutazioni geniche (dieci o venti) presenti in un dato campione di NSCLC, pochi eventi molecolari critici sono veramente cruciali nel progresso della patologia e dello sviluppo di metastasi  (Silini 1994). La sovra espressione di oncogeni dominanti gioca un ruolo nella progressione del cancro al polmone. Mutazioni del gene K.ras (trovate tra il 20 e il 40% di adenocarcinomi) può aumentare il potenziale maligno di cellule cancerogene nel polmone umano (Rosell 1993). È stata dimostrata da diversi studi una forte associazione tra la mutazione del gene K-ras e la sopravvivenza nel NSCLC principalmente nei tumori resecati, anche se non è stato dimostrato così chiaramente nella patologia metastatica (Mitsudomi 1991; Silini 1994). Comunque, l’analisi delle mutazioni di K-ras in 488 pazienti con tumore  non a piccole cellule del polmone completamente resecato, ha mostrato che K-ras può essere un fattore prognostico debole  (Schiller 2001). Dovrebbero essere poste ulteriori questioni in studi successivi per definire il valore di K-ras nella sopravvivenza in NSLCL. Bcl-2 è un oncogene che inibisce l’apoptosi; la sua sovraespressione è associata a una prognosi sfavorevole e alla resistenza ai farmaci (Bunn 2000). Su un’analisi multivariata, la sovraespressione di HER-2/neu e l’estensione del tumore emergono come fattori indipendenti per la mortalità in un gruppo di 130 pazienti consecutivi con un tumore del polmone non a piccole cellule radicalmente operati (Selvaggi 2002). C’è una frequente perdita di geni oncosoppressori tumorali durante la patogenesi e la progressione del tumore polmonare. Mutazioni di p53 sono presenti in circa il 50% di NSCLC  (Johnson 1993; Salgia 1998). Il gene p53 può giocare un ruolo nella progressione del tumore anche se sono stati riportati risultati controversi in merito al valore predittivo nella diminuzione della sopravvivenza in pazienti con NSCLC resecabile chirurgicamente  (Carbone 1994; Schiller 2001). È suggerito che la perdita di eterozigosi (LOH) del gene p53 possa determinare con maggior incidenza la promozione della mitosi piuttosto che la presenza di sole mutazioni puntiformi. Inoltre, frequenti drammatici cambiamenti genetici nelle cellule causano l’accorciarsi della lunghezza della ripetizione telomerica e alterazioni della lunghezza dei telomeri sono spesso legate all’LOH del gene p53 e del retinoblastoma, costituendo così un inizio della patologia metastatica (Hiyama 1995). L’alterazione della lunghezza dei telomeri può essere un marker prognostico che suggerisce un potenziale maligno più alto. La crescita del tumore nel caso del NSCLC è mediata dai fattori di crescita del poliptetide che agisce attraverso i recettori di tirosin chinasici. In particolare, il fattore di crescita epidermico EGFR ed il suo ligando, il TGF-alpha e l’anfiregulina (AR), si pensa funzionino come circolo autocrino nel NSCLC; la sovra espressione di AR e dei  recettori è correlata con la sopravvivenza nello stadio I-IIIA del NSCLC completamente resecato (Fontanini 1998). Il fattore di crescita plateled-derived (PDGF) a catena B è stato individuato in porzioni significative di NSCLC ed è stato associato con una prognosi infausta (Kawai 1997). La neovascolarizzazione gioca un ruolo critico nella crescita del tumore, nell’invasione precoce e nella formazione di  metastasi . Il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF) causa l’angiogenesi. L’espressione di VEFG nell’NSCLC tanto quanto la conta dei microvasi (come misura della neovascolarizzazione) sono stati individuati come fattori prognostici indipendenti (Fontanini 1997; Fontanini 1998). L’instabilità dei micro satelliti e LOH di regioni cromosomiche che riguardano geni soppressori tumorali che coinvolgono 3p, 5q, 8p, 9p, 11p, 13q, 17p, 18q, sono sotto osservazione (Fong 1995; Sekido 1994; Shridhar 1994; Washimi 1995). Nessuno di questi marker è stato usato finora per stadiazioni di routine per determinare la prognosi di tumori polmonari non a piccole cellule resecati e per le decisioni sul  trattamento (come per l’uso di chemioterapia adiuvante o neoadiuvante).

5.2.3 Fattori clinici predittivi
Sulla base di analisi multivariate, il performance status iniziale tra l’80 e il 100% è stato legato a maggiori probabilità di un tasso di risposta oggettiva e di migliore sopravvivenza. Al contrario, la presenza di metastasi ossee sono predittive negativamente di risposta e sopravvivenza  (O'Connell 1986). Lo stadio è anche correlato con la risposta, i pazienti allo stadio III rispondono meglio alla chemioterapia rispetto a quelli allo stadio IV (Rosell 1990). In patologie regionalmente avanzate la dose radioterapica è correlata alla risposta mentre la dose di cisplatino non è stata associata con un maggiore tasso di risposta o un incremento di  sopravvivenza (Klastersky 1986). I dati attuali indicano che c’è una relazione dose/risposta tra la dose di radiazioni e il controllo loco-regionale (Choi 2001).

5.2.4 Fattori predittivi biologici
La differenziazione neuroendocrina nel NSCLC può delineare bene una relativa predisposizione dei pazienti alla risposta alla chemioterapia (Gazdar 1992) ma i vantaggi sulla sopravvivenza non sono ancora stati confermati definitivamente (Carles 1993). Dati sperimentali indicano anche che bassi livelli di topoisomerasi II, e sue possibili mutazioni, possono predire la sensibilità a molti farmaci, come per esempio l’etoposide e la doxorubicina, comunque la sua traslazione nella pratica clinica non è ancora stata completamente definita (Giaccone 1992). La resistenza a molti farmaci sembra essere causata da una glicoproteina non-P(proteina multidrug-resistant protein 1, MRP-1), codificata dal gene MRP-1 (Nishio 1999). Sia la frequenza della sovra espressione di MRP-1 nella clinica del cancro al polmone che la relazione tra la chemio resistenza e l’espressione di MRP-1 rimangono non chiare. In un breve studio, le mutazioni del gene K-ras sono state collegate con un minor tasso di risposta chemioterapica (Feld 1994), anche se questi risultati devono essere considerati con prudenza, poiché altre ricerche hanno provato sperimentalmente che la chemio resistenza è un fenomeno indipendente dalle mutazioni di K-ras nelle linee cellulari di NSCLC (Tsai 1993). Comunque, la nascita di una linea cellulare da tessuto tumorale è di per sé un fattore prognostico indipendente per la sopravvivenza di pazienti con NSCLC (Stevenson 1990), ed è stato dimostrato che la transfezione di un gene ras attivato induce la resistenza al cisplatino  (Sklar 1988). È pensabile che in futuro alcune alterazioni genetiche come: l’attivazione dell’oncogene ras, le mutazioni di p53 e l’instabilità genomica dei microsatelliti possano servire come strumenti prognostici molecolari predittivi per la chemio resistenza. Al momento, la relazione tra lo status di p53 e la chemiosensitività non sono state definite. È stato riportato che l’espressione di bcl-2 causi la resistenza agli agenti chemioterapici come CPT-11 e MMC (Nishio 1999). Un nuovo farmaco in fase di studio è gefitinib , inibitore del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFTR) tirosin-chinasi. Circa il 10% dei pazienti trattati ha mostrato una risposta clinica rapida e spesso drammatica, ma la remissione clinica è stata osservata soltanto in pazienti femmine non fumatrici, con adenocarcinoma nella variante bronchiolo alveolare (BAC) (Fukuoka 2003; Kris 2003). Alcuni studi recenti hanno chiarito che alcuni meccanismi molecolari  permettono la sensibilità al gefitinb. Specifiche mutazioni nel gene EGFR sono correlate con la sensibilità clinica alla tirosin- chinasi inibitore di gefinitib: queste mutazioni sono osservate più frequentemente in Giappone e in pazienti donna non fumatrici, con adenocarcinomi nella variante bronchiolo-alveolare. Questi risultati suggeriscono che le mutazioni EGFR possano predire sensibilità al gefinitib (Lynch 2004; Paez 2004).

6. TRATTAMENTO

6.1 Stadio 0 (Tis)

6.1.1 Strategia di trattamento
L’intervento chirurgico è raccomandato su una base di tipo C se si riscontra una citologia positiva in un unico lobo. La sopravvivenza a 5 anni è del 100% dopo la resezione. Se l’esame del campione citologico non è localizzato nel sito del tumore, con una base di tipo R sono raccomandate una broncoscopia e un RX torace ogni 3 mesi. La broncoscopia fluorescente o una scansione spirale TC a basse dosi rappresenta un’alternativa diagnostica.

6.2 I Stadio operabile

6.2.1 Strategia di trattamento
Il primo stadio della malattia include tumori T1-T2 senza l’evidenza di coinvolgimento linfonodale. Per i pazienti che sono stadiati chirurgicamente, solo il 10% avrà una malattia allo stadio I. La sopravvivenza a 5 anni con la migliore chirurgia è del 70% (75-80% per i pazienti con stadio IA/T1N0 e il 60-70% per i pazienti con stadio IB/T2N0) (Deslauriers 2000a; Martini 1995; Mountain 1997). Lo scopo del trattamento è ovviamente la cura. Fattori clinici prognostici conosciuti in pazienti con un tumore resecato allo stadio I sono la dimensione del tumore (T1 vs T2), l’età (70), il genere (uomini vs donne), la completezza della resezione, il tipo istologico (istologia squamosa vs non squamosa) (Deslauriers 2000a).

6.2.2 I stadio
Su una base di tipo C il trattamento raccomandato è una chirurgia ottimale. Su una base di tipo C la resezione completa può essere ottenuta con la lobectomia, con una rimozione dei linfonodi ilari e conclusa con la dissezione del linfonodo mediastinico omolaterale. Il ruolo della linfoadenectomia mediastinica sistematica radicale è sotto discussione (Asamura 1999; Izbicki 1994; Izbicki 1998; Okada 1998). La lobectomia è raccomandata su una base di  tipo C in un tumore al primo stadio, poiché è superiore in termini di controllo locale e mortalità in relazione al cancro, a confronto con resezioni atipiche o segmentectomie (Landreneau 1997; Ginsberg 1995; Warren 1994). In pazienti che non possono sopravvivere a una lobectomia a causa di sofferenze fisiologiche cardiopolmonari, specialmente in pazienti T1N0, una segmentectomia o una resezione atipica è adatta all’uso clinico individualizzato con un evidenza di livello 3 (è stata riportata una sopravvivenza a 5 anni nel 55-60%)(Landreneau 1997; Yano 1995). Lo stato linfonodale è stato riportato in pazienti con uno stadio clinico cT1N0M0, lesione di 2 cm o meno di diametro, che hanno subito una resezione chirurgica: metastasi del linfonodo sono significativamente più comuni in tumori di 1.5-2 cm di diametro (22%) che in quelli di 1.5 cm o meno di diametro (14%), mentre non ci sono metastasi linfonodali solo in tumori più piccoli di 1 cm (Konaka 1998). Non è stato dimostrato che la procedura VATS (chirurgia in videotoracoscopia) abbia standard superiori alla toracotomia ed al momento è sotto osservazione. Due piccoli studi randomizzati hanno comparato la toracotomia e la lobectomia muscle –sparing con la lobectomia in VATS o la minitoracotomia video assistita (Giudicelli 1994; Kirby 1995). Un altro studio randomizzato includente 100 pazienti con NSCLC allo stadio clinico IA ha comparato la lobectomia VATS con la lobectomia convenzionale: il tasso di sopravvivenza a 5 anni era simile nei due gruppi (85-90%), non sono stati forniti dati post operatori (Sugi 2000). Le incisioni limitate preservano le funzioni muscolari respiratorie e evitano fratture delle coste e comunque la procedura in VATS può essere associata a meno dolore, meno complicanze respiratorie, tosse forte, e degenza in ospedale più breve. La VATS è sicura con un tasso di complicanze simili a quelli di una lobectomia aperta (Jaklitsch 1999; McKenna 2006; Giudicelli 1994; Landreneau 1993; Ohbuchi 1998; Walker 1998). Lunghi studi hanno recentemente riportato che la lobectomia in VATS può raggiungere tassi di cura simili a quelli ottenuti attraverso la toracotomia (McKenna 2006). La toracotomia chiusa (incisione di 2 cm) o la procedura in VATS (incisioni di 8 cm o meno), sono indicate per l’uso clinico individualizzato in pazienti con NSCLC al I stadio su un livello di evidenza 3, in istituti con esperienza in questo tipo di tecnica toracica. (Mc Kenna et al: McKenna 2006; Swanson 2007). La radioterapia preoperatoria non è raccomandata (Granone 2000; Warram 1975). La radioterapia toracica postoperatoria (PORT) non è raccomandata in NSCLC al I stadio radicalmente resecato su un livello di evidenza 1 PORT 1998; Burdett 2005; Lally 2006) poiché ha effetti dannosi sulla sopravvivenza. La PORT è l’opzione standard con una base di tipo  C in pazienti R2 e allo stadio I con riscontro operatorio di pN2. La chemioterapia aggiuntiva non è raccomandata nei NSCLC allo stadio I radicalmente resecato su un livello 1 di evidenza (Pignon 2006). La chemioterapia aggiuntiva nei NSCLC allo stadio IB radicalmente resecato è sotto indagine (Pignon 2006 The Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE) Collaborative Group (Pignon 2006) ha raccolto e riunito i dati di pazienti provenienti da 5 grandi studi: tra i 347 pazienti con NSCLC allo stadio IA non ci sono stati benefici di sopravvivenza dati dall’aggiunta di cisplatino alla chemioterapia; tra i 1371 pazienti allo stadio IB, è stato osservato solo una tendenza verso il miglioramento nella sopravvivenza.

6.3 Stadio II operabile

6.3.1 Strategia di trattamento
La maggior parte degli stadi II sono diagnosticati solo dopo un esame patologico e includono circa il 20% di tutti i pazienti con  NSCLC. Il tasso di sopravvivenza a 5 anni, se la resezione è completa, è di 34-55% in T1N1 e 24-40% in T2N1(Mountain 1997; Baas 2002). La dimensione del tumore (T1 vs T2), l’istologia (squamoso vs non squamoso), il numero e la dislocazione dei linfonodi sono variabili prognostiche significative dopo la resezione completa (Deslauriers 2000a). In pazienti con un N1 la presenza di linfonodi lobari o patologia N1 ilare sembra influenzare la sopravvivenza a 5 anni, essendo del 65% nel primo caso e solo del 39% negli altri (Yano 1994). La chirurgia è la pietra angolare per il tumore T3, dove la resezione estesa è possibile. I tumori che invadono la pleura parietale o la parete toracica (T3) ricadono nello stadio IIB e IIIA in accordo con la presenza di malattia linfonodale (T3N0 sono classificati come stadio IIB, T3N1 o T3N2 sono classificati come stadio IIIA). La malattia con infiltrazione della parete toracica, considerando anche il coinvolgimento alle coste, è considerata potenzialmente resecabile. Queste resezioni includono la parete toracica, il diaframma, il pericardio. La sopravvivenza dei pazienti completamente resecati (R0) dipende dall’estensione del coinvolgimento linfonodale e, molto meno, dalla profondità dell’invasione nella parete toracica (solo invasione della pleura parietale o anche invasione della parete toracica o della muscolatura o delle coste): la sopravvivenza dei pazienti a 5 anni con T3N0 completamente resecati varia da 22 al 38-50% (Downey 1999; Gould 1999; McCaughan 1985; Piehler 1982; Baas 2002).

6.3.2 Stadio II
Su una base di tipo C il trattamento raccomandato è la chirurgia ottimale. Su una base di tipo C la resezione completa si può ottenere con la lobectomia, con la rimozione dei linfonodi ilari e la dissezione del linfonodo mediastinico (link 6 C). Si sta dibattendo sul ruolo di una linfoadenectomia mediastinica radicale sistematica (link 6 C) (Asamura 1999; Izbicki 1994; Izbicki 1998; Okada 1998).  La radioterapia toracica post operatoria (PORT) (link 6.B2) non è consigliata con un livello di evidenza di tipo 1  nei NSCLC a stadio II resecati radicalmente (PORT 1998; Burdett 2005; Lally 2006), perché ha effetti nocivi sulla sopravvivenza. La PORT è una scelta standard su una base di tipo C in pazienti R1 e nello stadio II con un riscontro di pN2, dopo chemioterapia adiuvante. La chemioterapia adiuvante a base di platino (link 6.A2) è una scelta standard nel NSCLC in stadio II completamante resecato in pazienti con buon performance status con un livello di evidenza di tipo 1 (Pignon 2006). Il Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE) Collaborative group (Pignon 2006) ha raccolto e riunito dati provenienti da cinque grandi recenti studi: su 1616 pazienti allo stadio II, ed hanno riportato una riduzione del rischio di morte del 27% (HR: 0.83) grazie alla chemioterapia. La chemioterapia neoadiuvante è sotto osservazione.

6.4 Stadio I e II inoperabile, unfit
Nei pazienti con una patologia stadio I/II resecabile, inoperabile a causa di una comorbilità non legata al tumore, la radioterapia è raccomandata su una base di tipo C. La radioterapia sembra dare una miglior sopravvivenza, anche se questo risultato è stato suggerito da studi non randomizzati (Rowell 2001; Sirzen 2003). Con la radioterapia standard, riportando i dati del Database Cochrane (Rowell 2001), nel complesso la sopravvivenza a 3 anni è del 17-55% e a 5 anni del 0-42% a 5 anni, mentre per quel che riguarda la sopravvivenza specifica al cancro è 22-56% a 3 anni e 13-39%. Grandi differenze sono date dalla comorbilità, dalla scarsa correlazione tra stadiazione clinica e patologica e dalla sottostima degli stadi clinici (N e M). In generale, si ottengono risultati migliori con lesioni più piccole e in pazienti che ricevono dosi più alte. La radioterapia continua iperfrazionata accelerata, CHART, (54 Gy in 12 giorni) è associata ad un aumento della sopravvivenza a 2 anni (37%) rispetto alla RT convenzionale,60 Gy in 6 settimane (24%) ed è comunque indicata per l’uso clinico individuale su un livello di evidenza di tipo 2 (Saunders 1999b; Bentzen 2000). La radioterapia iperfrazionata tanto quanto l’irridazione ipofrazionata ad alte dosi sono da considerarsi investigazionali.

6.5 Stadio IIIA

6.5.1 Strategia di trattamento
Lo stadio III A del tumore al polmone non a piccole cellule è un gruppo eterogeneo che include pazienti con lesioni T1-T2-T3 con lesioni linfonodali ipso laterali mediastiniche così come i pazienti T3N1. Questo stadio varia da tumori apparentemente resecabili fino a malattie Bulky o con linfonodi N2 non resecabili.
Le difficoltà sulla strategia di trattamento sono dovute sia alla grande eterogeneità delle presentazioni cliniche in questo vasto stadio che alla miriade di possibilità di trattamenti e obiettivi prefissati(da “curativi” a palliativi). Pazienti con stadio IIIA e IIIB (malattia localmente avanzata) all’esordio rappresentano circa il 30% di tutti i pazienti con NSCLC; di questi, un terzo (10% del totale) ha un stadio IIIA. Un fattore che influisce sulla sopravvivenza è il coinvolgimento linfonodale al mediastino. Il tasso pubblicato di sopravvivenza a 5 anni è solo del 23% (Mountain 1997). La chirurgia è il trattamento raccomandato su una base di tipo C per pazienti allo stadio IIIA completamente resecabile, cioè quelli con tumore T3 e altri casi accuratamente selezionati con coinvolgimento linfonodale del mediastino ipso laterale (N2). La sopravvivenza a 5 anni con la sola chirurgia in pazienti con mediastinoscopia negativa ma con stazioni linfonodali metastatiche multiple individuate in sede intraoperatoria è approssimativamente del 5-10%, mentre il tasso di sopravvivenza per pazienti con mediastinoscopia negativa e malattia N2 intraoperatoria limitata o coinvolgimento linfonodale microscopico varia dal 20 al 30% (Suzuky 1999). In pazienti con coinvolgimento Bulky N2-N3 la probabilità di cura è dello 0%. Una terapia multimodale è un’opzione standard su una base di tipo C o indicata per uso clinico individualizzato con un livello 3 di evidenza in tutti i gruppi di pazienti allo stadio IIIA.

6.5.2 Stadio IIIA resecabile, patologia N2 incidentale
Nonostante non sia consueto, visto che si esegue una stadiazione preoperatoria (includendo una TC , una PET-TC e mediastinoscopia), possono essere riconosciute  metastasi N2 incidentali (occulte) in stazioni singole in sede intraoperatoria. Se la resezione completa è tecnicamente possibile, con una  base di tipo C il trattamento raccomandato è quello chirurgico. Il campionamento sistematico di linfonodi mediastinici o la dissezione completa del linfonodi mediastinici è raccomandata su una base di tipo R, poiché approssimativamente in un terzo dei pazienti le cellule tumorali bypassano i linfonodi ilari N1. In alcuni pazienti, metastasi linfonodali occulte sono trovate solo durante l’esame patologico finale. La chemioterapia adiuvante con cisplatino è una opzione standard in pazienti radicalmente resecati in buon performance status con un livello di evidenza di tipo 1 (Pignon 2006). Il Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE) Collaborative group (Pignon 2006) ha raccolto e riunito i dati di singoli pazienti da 5 grandi studi (ALPI, ANITA, IALT, BLT and JBR10) sulla chemioterapia adiuvante a base di cisplatino. A 5 anni, il beneficio assoluto sulla sopravvivenza era del 4.2% con la chemioterapia (tasso di mortalità: 0.89%). Quattro di questi studi (ALPI, BLT, ANITA and IALT) includono dal 30 al 39% pazienti allo stadio IIIA. Il beneficio varia con lo stadio, essendo maggiore nei pazienti con stadio II e IIIA (tasso di mortalità: 0,83%). La PORT sul mediastino dopo chemioterapia adiuvante è indicata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza di tipo 2 per ridurre il rischio di recidiva, in particolar modo per pazienti con un più alto rischio di recidiva locale (coinvolgimento di stazioni linfonodali multiple, diffusione di tumore extra capsulare). La PORT è un’opzione standard su una base di tipo C in pazienti con margini closed o R1-R2. Il Lung Cancer Study Group ha dimostrato un effetto positivo della RT nel ridurre significativamente il rischio di recidiva locale, ma ha fallito nel dimostrare un significativo beneficio per la sopravvivenza (LCSG 1986). La metanalisi PORT ha concluso che la radiazione post operatoria era associata con un incremento significativamente maggiore nel rischio di morte (RR 1.21), ed era più marcato nei pazienti in stadio I e non era significativo in pazienti N2 (PORT 1998). Una recente review di un gruppo Canadese (Okawara 2004) ha concluso che non si è trovato nessun beneficio in sopravvivenza con l’utilizzo di PORT nella malattia in stadio IIIA completamente resecata e che i dati sul controllo locale di malattia erano in conflitto. Lally (Lally 2006) ha recentemente confermato che, in una vasta valutazione su una popolazione di oltre 7000 pazienti dal 1988 al 2002, la PORT non ha avuto alcun impatto significativo sulla sopravvivenza della popolazione. Comunque, in analisi per sottogruppi , la PORT si è associata con un aumento significativo della sopravvivenza in pazienti N2 (HR=0.85). In generale, le moderne tecniche di RT condurranno, in casi selezionati, a un controllo locale migliore, senza morti eccessive dovute al trattamento. Il rischio di mortalità per patologie cardiache associate con la PORT è diminuito negli anni più recenti (Lally 2007). La chemioterapia-radioterapia concomitante in fase adiuvante è da considerarsi sperimentale. Studi sono tuttora in corso.

6.5.3 Stadio IIIA potenzialmente resecabile, patologia N2 pre-toracotomia
Le metastasi linfonodali si posso diagnosticare, prima di una toracotomia, con una biopsia linfonodale in mediastinoscopia o una scansione PET. Anche se i criteri di resecabilità non sono uniformemente accettati, per molti chirurghi, i linfonodi coinvolti devono essere distinguibili e non adesi alla trachea, alle via aeree sotto carenali o ai grossi vasi (Pearson 1999). Anche se resecabili, il tasso di sopravvivenza a lungo termine dopo il solo intervento o con l’aggiunta di chemioterapia è marginale o scarso, comunque la resezione chirurgica da sola non è raccomandata su una base di tipo C e la resezione chirurgica principale seguita da terapia adiuvante è in fase sperimentale. La chemioterapia post operatoria con cisplatino è una scelta standard con un’evidenza di tipo C in pazienti R1-R2. Piccoli studi randomizzati di fase III hanno confrontato la chemioterapia adiuvante contenente cisplatino seguita dall’intervento e PORT con la sola chirurgia (Elias 1997; Rosell 1999; Roth 1998; Depierre 2002; Nagai 2003); anche se sono stati mostrati risultati conflittuali, in alcuni studi è stato riportato un beneficio in termini di sopravvivenza con la chemioterapia di induzione (Elias 1997; Rosell 1999; Roth 1998). Una review sistematica Cochrane e la valutazione di varie metanalisi hanno permesso di valutare l’efficacia della chemioterapia neoadiuvante nei NSCLC: in 12 studi  randomizzati che includevano 988 pazienti, la chemioterapia preoperatoria ha aumentato la sopravvivenza con un hazard ratio del 0.82, equivalente a un beneficio assoluto del 6%, aumentando soprattutto la sopravvivenza a 5 anni su tutti gli stadi della malattia dal 14 al 20% (Burdett 2006). Gli autori dicono che quest’analisi è al momento la stima migliore dell’efficacia della chemioterapia preoperatoria, ma questo si basa su un esiguo numero di studi e pazienti. Studi più recenti hanno confrontato la chemioterapia di induzione (con o senza radioterapia) seguita da chirurgia con la sola chemio-radioterapia. Gli studi maggiori sono stati EORTC 08941 (van Meerbeeck 2007) e RTOG9309 (Albain 2005). Nello studio EORTC, 579 pazienti con una malattia in stadio IIIA confermato istologicamente furono  trattati con 3 cicli di chemioterapia a base di cisplatino (principalmente cisplatino/gemcitabina); i 332 pazienti che avevano risposto alla terapia furono conseguentemente assegnati in maniera casuale alla resezione (+/- PORT) o alla sola radioterapia (60 gy). Nel braccio chirurgico, solo il 50% dei pazienti subì una resezione radicale, il 42% ebbe un douwnstaging  patologico, il 5% ebbe una risposta patologica completa, il 4% morì dopo l’intervento. La morbilità e la mortalità dalla radioterapia fu bassa, solo un paziente morì di polmonite attinica. Mediamente, la sopravvivenza complessiva (16% vs 14% a 5 anni) e la PFS furono simili in entrambi i gruppi (van Meerbeeck 2007). Nello studio RTOG (Albain 2005), 396 pazienti con patologia allo stadio IIIA provato istologicamente, tecnicamente resecabili, furono randomizzati a chemioradioterapia concomitante  (due cicli cisplatino/etoposide e 45 Gy RT) seguita da intervento (e due cicli di chemioterapia post operatoria) a confronto con la sola chemioradio terapia concomitante (due cicli di cisplatino/eteroside e 61 Gy RT). Nel braccio chirurgico, il 46%  ebbe una risposta patologica con riduzione dello stadio, il 18% ebbe una risposta patologica completa, l’8% morì dopo l’intervento (il 26% dopo pneumotomia). Nel braccio radioterapico, la mortalità legata al trattamento fu solo del 2%. La PFS fu migliore nel braccio chirurgico, ma nel complesso la sopravvivenza fu simile (27% vs 20% a 5 anni). LA chemioterapia di induzione a base di platino (con o senza radioterapia) prima dell’intervento è un approccio fattibile. Dopo chemioradioterapia neoadiuvante, la pneumotomia non è raccomandata per l’alto tasso di mortalità (Albain 2005). Date le curve di sopravvivenza e le basse mortalità e morbilità, la radioterapia è indicata per l’uso clinico individualizzato con  un livello di evidenza di tipo 2 come trattamento loco-regionale (van Meerbeeck 2007; Albain 2005). Comunque, tre cicli di chemioterapia a base di platino (platino/gemcitabina) seguiti da radioterapia (60 Gy) o chemio-radioterapia concomitante (due cicli di cisplatino/etoposide e 61 Gy Rt) sono indicati per l’uso clinico individualizzato con un livello di evidenza di tipo 2 (van Meerbeeck 2007; Albain 2005).

6.5.4 Stadio IIIA non resecabile (patologia Bulky o N2)
Molti studi includono pazienti con NSCLC con patologia localmente avanzata e non resecabile, senza distinguere tra la patologia allo stadio IIIA e IIIB. Alla patologia allo stadio IIIA e IIIB non resecabile sono applicate le stesse raccomandazioni. La chemioterapia a base di cisplatino associata alla radioterapia costituiscono l’opzione di trattamento standard su una base di tipo C per i pazienti con un buon  performance status. La chemioradioterapia concomitante a base di cisplatino è indicata per l’uso clinico individuale con un livello di evidenza di tipo 2 per pazienti con un perfomance status molto buono e una perdita di peso minima (<5%). Altrimenti, la chemioterapia sequenziale (induzione di chemioterapia con platino seguita da una dose piena di radioterapia) è un’opzione standard su un tipo a base C.

6.5.5 Stadio III A resecabile, T3 N1
I tumori T3 sono tumori di qualsiasi dimensione che invadono direttamente la parete toracica (incluso il solco superiore), o il diaframma,o la pleura mediastinica, o la pleura parietale o il pericardio parietale o le vie aeree porssimali ( a meno di 2 cm dalla carena). La maggior parte di questi sono tumori resecabili e le raccomandazioni per I tumori T3N1 sono le stesse dello stadio II. La chirurgia è la terapia standard su una base di tipo C. Le lesioni che invadono la pleura parietale o la parete toracica (T3) si collocano all’interno dello stadio IIIB o IIIA, secondo il coinvolgimento linfonodale (i T3N0 fanno parte dello stadio IIB, i T3N1 o T3N2 si posizionano nello stadio IIIA). Quei tumori infiltranti la parete toracica, includendo il coinvolgimento delle coste, sono considerati potenzialmente resecabili. Queste resezioni includono la parete toracica, il diaframma, il pericardio. La sopravvivenza in pazienti completamente resecati (R0) dipende dall’estensione del coinvolgimento linfonodale e molto meno dalla profondità dell’invasione della parete toracica (invasione della sola parete pleurica piuttosto che l’invasione della muscolatura della parete toracica o delle coste): la sopravvivenza a 5 anni del T3N0 può raggiungere il 38-50%, mentre è intorno al 30% per la patologia allo stadio T3N1 e al 15% per la patologia T3N2 (Downey 1999; Gould 1999; McCaughan 1985; Piehler 1982; Baas 2002). La chemioterapia adiuvante con cisplatino è un’opzione standard in pazienti resecati in maniera radicale con buon performance status con un livello di evidenza di tipo 1 (Pignon 2008). La PORT è un’opzione standard con una  base di tipo C in resezioni R1-R2, dopo chemioterapia adiuvante.

6.6 Tumori del solco superiore, T3-4, N0-1
Per tumori resecabili con invasione del solco superiore (Tumori di Pancoast), la radioterapia preoperatoria (40 Gy) è consigliata per l’uso clinico individuale su un livello di evidenza di tipo 3 (Arcasoy 1997; Hagan 1999). Questo approccio ha permesso di avere una sopravvivenza a 5 anni in un range del 20-35%. Se resecabile, è consigliabile per l’uso clinico individuale su un livello di evidenza di tipo 3 la chemioterapia neoadiuvante seguita da chirurgia e chemioterapia adiuvante. Nello studio 0160 dell’intergruppo SWOG, 110 pazienti hanno ricevuto due cicli di cisplatino e etoposide concomitante a  radioterapia (45 Gy tot): l’80% è stato sottoposto ad una toracotomia, il 76% ha avuto una resezione completa, il 56% con una risposta patologica completa (pCR). La sopravvivenza a 5 anni era del 44% per tutti i pazienti e del 54% dopo la resezione completa (Rusch 2007). Nello studio 9806 del Japan Clinican Oncology Group, 76 pazienti hanno ricevuto due cicli di mitomicina, cisplatino e vindesina concomitanti alla radioterapia ( 45 Gy): il 76% ha subito una resezione, il 68% ha avuto una resezione completa, 12 pazienti hanno avuto una risposta patologica completa. LA DFS e l’OS erano del 45% e del 56% a 5 anni (Kunitoh 2008). In maniera simile alla malattia localmente avanzata in altro sito in stadio IIIA e IIIB, l’approccio combinato con chemioterapia a base di platino e la radioterapia è un’opzione standard su una base di tipo C per pazienti con un buon performance status. La chemioradioterapia concomitante a base di platino (link 6.A) è indicata per l’uso clinico individuale su un livello di evidenza di tipo 2 per pazienti con uno ottimo PS e minimo calo ponderale ( <5%). Altrimenti, la chemio-radioterapia sequenziale (chemioterapia di induzione con paltino  seguita da una dose piena di radioterapia) è un’opzione standard su un tipo a base C.

6.7 Stadio IIIB

6.7.1 Strategia di trattamento
Lo stadio IIIB include i tumori T4, ogni lesione N e T, la malattia N3; la maggior parte degli stadi IIIB non sono resecabili.

6.7.2 Stadio IIIB non resecabile
Molti studi includono pazienti con NSCLC con patologia localmente avanzata non resecabile, senza distinzione tra patologia allo stadio IIIA o IIIB. La combinazione di chemioterapia a base di platino e radioterapia è un’opzione standard su un tipo a base C per pazienti con un buon performance status. La chemioradioterapia concomitante con platino è indicata per l’uso clinico individualizzato su un tipo di evidenza di livello 2 per pazienti uno ottimo PS e minimo calo ponderale ( <5%). Altrimenti, la chemio-radioterapia sequenziale (chemioterapia di induzione con paltino  seguita da una dose piena di radioterapia) è un’opzione standard su un tipo a base C. Nel 1995-1996 tre meta-analisi che riguardavano oltre 50 piccoli studi hanno concluso che l’aggiunta di chemioterapia alla radioterapia, somministrata sia in maniera concomitante che sequenziale, offrivano un piccolo ma significativo beneficio in termini di sopravvivenza nei NSCLC non resecabili localmente avanzato (diminuzione dal 10 al 20% nel rischio di morte, soglia principale nell’aspettativa di sopravvivenza a circa 2 mesi), ma associato ad un incremento della tossicità per il trattamento combinato (Pritchard 1996; Marino 1995; NSCLC-CG 1995). Altri  grandi studi randomizzati che testavano la chemioterapia (come con cisplatino e vinblastine o MIC) prima della radioterapia standard contro la sola radioterapia hanno mostrato un piccolo ma significativo miglioramento della media di sopravvivenza a 2 e 5 anni, con una tossicità accettabile, ma solo per i pazienti con un buon performance status e una minima perdita di peso ( <5%). Gli insuccessi sono simili per gruppi con RT e CT/RT (Cullen 1999; Sause 2000). Alcuni studi successivi di fase III hanno confrontato l’associazione di radioterapia e chemioterapia sequenziale o concomitante. Un grosso studio randomizzato giapponese, includente più di 300 pazienti, con patologie per lo più di tipo IIIB, ha confrontato la chemioterapia (due cicli di mitomicina C, cisplatino e vindesine) concomitante alla RT (56 Gy) con la stessa chemioterapia seguita dalla stessa RT: CT/RT concomitanti avevano una statisticamente significativa migliore sopravvivenza media (16 mesi vs 13) ed a 5 anni (16% vs 9%) (Furuse 1999; Furuse 2000). Lo studio RTOG9410, che include più di 600 pazienti, ha comparato la chemioterapia sequenziale con cisplatino/vinblastine seguita da una Radioterapia 63 Gy con la concomitante CT/RT: la CT/RT concomitante raggiunge una miglior sopravvivenza media (17 mesi vs 15) e sopravvivenza a 4 anni (21% vs 12) (Curran 2000). Uno studio francese (178 pazienti) ha comparato  cisplatino/vinorelbine per 3 cicli seguiti da 66 Gy RT con chemioterapia concomitante con cisplatino/etoposide per 2 cicli e RT seguita da cisplatino/vinorelbine per 2 cicli: di nuovo, CT e RT concomitanti raggiungono un media di sopravvivenza significativamente maggiore (16.3 mesi vs 14.5 mesi) e di sopravvivenza a 4 anni (21 vs 14%). La tossicità acuta (mielosoppressione ed esofagiti) era maggiore tra i pazienti del ramo “concomitante”, ma la terapia concomitante non ha aumentato il numero di morti correlate al trattamento. Comunque, la chemio radioterapia concomitante a base di platino è indicata per l’uso clinico individuale su un livello di evidenza di tipo 2 per pazienti con uno ottimo PS e minimo calo ponderale( <5%). Nessuno studio randomizzato sulla chemio radioterapia concomitante ha mostrato la superiorità di un regime di CT rispetto ad un altro. Una meta analisi di dati su 1764 pazienti (9 studi) è stato pubblicato di recente (Auperin 2006); questi studi hanno comparato la radioterapia da sola con la stessa radioterapia più  chemioterapia concomitante a base di cisplatino o di carboplatino. Con un follow up medio di 7.2 anni, il benefit assoluto della chemioterapia in termini di  sopravvivenza era solo del 4% a 2 anni. La combinazione di platino con etoposide è sembrata essere più efficace del platino da solo. Comunque, gli autori concludono che i dati disponibili sono insufficienti per permettere conclusioni significative.Cisplatino più etoposide concomitanti alla radioterapia è un approccio adatta per l’uso clinico individuale su un livello di evidenza di tipo 2 (Auperin 2006). Nessuno studio alla fase III ha provato che chemioterapia associata a più frazioni multiple quotidiane di RT ottengano una sopravvivenza superiore rispetto alla sola chemioterapia più RT toracica una volta al giorno; la RT una volta al giorno è raccomandata su un tipo a base C. Una chemioterapia di induzione a dosi piene prima della che mio-radioterapia concomitante mostra un alto tasso di risposta (più del 70%) al prezzo di un’incidenza più alta di esofagiti acute severe (10-27%) ed una tossicità tardiva polmonare (intorno al 20%). Comunque, nessun beneficio in termini di sopravvivenza è stato osservato con l’induzione della CT seguita da concomitante CT/RT rispetto alla sola chemio radioterapia concomitante in tre studi randomizzati da CALGB/ECOG (Clamon 1999), dal French Lung Cancer Study Group  (Gervais 2005) e dal CALGB 39801 (Vokes 2004) che hanno testato questo approccio.

6.7.3 Stadio IIIB potenzialmente resecabile
La chirurgia può essere indicata per pazienti accuratamente selezionati con T4 soltanto sulla base di un nodulo(i) tumorale satellite all’interno dello stesso lobo. Un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 20% è stato riportato da serie di casi retrospettivi. La chemioterapia adiuvante è un’opzione standard su un tipo a base R.

6.8 Pazienti in stadio IIIA e IIIB unfit

La sola radioterapia palliativa, più di 50 Gy, è indicata per l’uso clinico individuale su un tipo a base R per pazienti unfit sintomatici per malattia in sede polmonare (dispnea, tosse, emottisi e dolore). La radioterapia può essere considerata solo nei pazienti in cui il tumore può essere circondato da un volume non proibitivo per le complicanze della radioterapia e quando non c’è il rischio di fistolizzazione esofagea. In più, il PS dei pazienti deve essere 0-2 e la funzione polmonare deve essere adeguata (FEV>1L/s). I risultati sono comunque deludenti, con un tasso di sopravvivenza a 5 anni inferiore al 5% e quasi tutti i pazienti muoiono per la comparsa di malattia a distanza, mentre la progressione locale avviene in più del 70% dei pazienti. Come approccio palliativo, è stata usata una varietà di schedale di frazionamento, sia una RT convenzionale fino a 30 Gy (10x3Gy in 2 settimane) o 50 Gy (25x2 Gy in 5 settimane) o RT ipofrazionate (per esempio 2x8 Gy con una settimana di intervallo, o 1x10 Gy, o 5x4Gy). Il trend generale degli studi randomizzati con risultati positivi era che dosi più alte dei regimi convenzionali raggiungeva un miglior risultato palliativo e una sopravvivenza più lunga. Comunque, 2 studi mostrano che 16Gy/2fr/8giorni equivale a 20Gy/5fr/5giorni (Senkus-Konefka 2005) e 17Gy/2fr/8giorni vale tanto quanto 42 Gy/15fr/19giorni (Sundstrom 2004). Tuttavia, sia lo schema convenzionale che quelli frazionati sono indicati per l’uso clinico individuale su un livello di evidenza di tipo 2, a seconda della PS del paziente e dalla sopravvivenza stimata.

6.9 Stadio IV (patologia metastatica)

6.9.1 strategia di trattamento
Poiché a due anni la vasta maggioranza di pazienti è morta per cancro al polmone metastatico, la strategia di trattamento deve essere individualizzata secondo le caratteristiche cliniche e le preferenze dei pazienti.

6.9.2 Malattia  oligometastatica
Il trattamento adatto, includendo la chirurgia del tumore primario e delle singole metastasi, è indicato per l’uso clinico individuale su un livello di evidenza di tipo 2 (Burt 1992; DeMeester 1989; Nakahara 1989; Patchell 1990). La resezione chirurgica può portare beneficio per metastasi solitarie trovate sia in modo sincrono che metacrono all’encefalo, al polmone ipso laterale e/o al surrene. In uno studio retrospettivo la sopravvivenza complessiva a 5 anni di pazienti con metastasi sincrone o metacrone isolate è riportata essere del 7,5% (Naruke 1988).

6.9.3 Malattia avanzata in pazienti con un buon performance status
Nonostante il beneficio sulla sopravvivenza sia molto basso e la prognosi sia scarsa, la chemioterapia palliativa è un trattamento standard su un livello di evidenza di tipo 1, in pazienti con un buon performance status (PS 0-1) (Cullen 1999; Grilli 1993; Marino 1994; NSCLC-CG 1995; Souquet 1993). La chemioterapia palliativa è in grado di migliorare sintomi, qualità di vita e sopravvivenza in pazienti fit. La sopravvivenza media è intorno a 8-10 mesi e la sopravvivenza a 1 anno è del 30-40% negli studi più recenti. Un’analisi retrospettiva degli studi in fase III condotta nel Nord America durante le ultime due decadi, coinvolgendo più di 8000 pazienti con NSCLC, ha mostrato che il prolungamento della sopravvivenza media era raramente superiore ai 2 mesi (Breathnach 2001). Una delle metanalisi condotte riportava una riduzione del 27% nel rischio di morte corrispondente a un miglioramento assoluto in 1 anno di sopravvivenza del 10% o una media di sopravvivenza di 1,5 mesi per gli studi con cisplatino (NSCLC-CG 1995). Ulteriormente, uno studio canadese ha mostrato una diminuzione dei costi nei pazienti trattati con la chemioterapia data la minor incidenza di complicanze legate alla patologia (Jaakkimainen 1990). Due studi  europei randomizzati  ed uno studio randomizzato asiatico supportano un medesimo effetto benefico della chemioterapia a base di cisplatino (come la MIC o MVP) o della chemioterapia a base dicarboplatino in termini di  soprav.vivenza nel NSCLC avanzato, con PS 0-1, se comparato con la sola miglior cura di supporto (BSC) (Cullen 1999; Helsing 1998; Thongprasert 1999; Billingham 2001). Risultati simili sono stati ripetutamente confermati in studi recenti che comparavano il più nuovo singolo agente chemioterapico (gemcitabine, taxanes) con BSC (Ranson 2000; Roszkowski 2000; Anderson 2000). In un piccolo gruppo di pazienti con NSCLC trattati in precedenza con cisplatino, circa il 70% dei pazienti avrebbe scelto la chemioterapia se questa avesse comportato come risultato una sostanziale riduzione dei sintomi, anche senza un prolungamento di vita (Silvestri 1998). La chemioterapia standard in pazienti con NSCLC avanzato PS 0-1 è un regime di due farmaci combinati contenente cisplatino e un nuovo agente (gemcitabine, vinorelbine,  o taxano) con un livello di evidenza di tipo 1. L’aggiunta di  un terzo farmaco citotossico alla chemioterapia ha un debole effetto sulla risposta, nessun effetto sulla sopravvivenza e può essere anzi dannoso(Delbaldo 2004; Booton 2002; Hotta 2004). La combinazione dei nuovi farmaci con il platino dimostra equivalente sopravvivenza dei regimi tradizionali, come il MVP (mytomicina, vinblastine o vindesine-cisplatino), MIC (mytomicina-ifosfamide-cisplatino) o EC (etopside-cisplatino) (Crinò 1999; Cardenal 1999). Comunque, un profilo tossico migliore e un beneficio clinico maggiore è stato riportato con combinazioni più nuove. L’associazione ottimale così come il numero ottimale di cicli di chemioterapia sono ancora argomenti controversi (Booton 2002). La chemioterapia (carboplatino e paclitaxel o cisplatino e gemcitabine) più bevacizumab è indicata per l’uso clinico individuale su un livello di evidenza di tipo 2 in un campione clinicamente selezionato di pazienti con PS 0-1 con stadio IV NSCLC (istologia non squamosa, mancanza di metastasi cerebrali, senza emottisi, senza ipertensione arteriosa severa, senza tumori in sede centrale) (Sandler 2006; Manegold 2007). La radioterapia è un trattamento standard su un tipo a base C per lesioni isolate sintomatiche (come meastasi ossee, compressione del cordone spinale).

6.9.4 Patologia avanzata in pazienti più anziani
Il NSCLC è tipico nella terza età, poiché in più del 50% dei pazienti la diagnosi viene fatta   oltre il 65esimo anno d’età e più di due/terzi dei pazienti muore di cancro al polmone oltre i 65 anni. Un cut off di 70 anni sembra essere il più appropriato per la definizione della popolazione anziana (Balducci 2000). Per pianificare il trattamento adeguato, è obbligatorio effettuare un analisi comprensiva geriatrica (CGA) che includa la valutazione della comorbidità così come dello stato funzionale, mentale e nutrizionale, e le condizioni socioeconomiche. Comunque non è ancora stato definito un dato standard. Uno studio retrospettivo su 6232 pazienti anziani non inclusi negli studi clinici ha mostrato che la chemioterapia per NSCLC avanzato sembra avere la stessa efficacia di quella vista nei pazienti più giovani inclusi in studi randomizzati (Earle 2001). La meta analisi sull’uso della chemioterapia vs la miglior cura di supporto riporta una riduzione del 27% del rischio di morte equivalente a un miglioramento assoluto in sopravvivenza ad un anno del 10% o un aumento della sopravvivenza media di un mese e mezzo per gli studi utilizzanti cispaltino. Non è stata osservata nessuna differenza correlata all’età (NSCLC-CG 1995). Per questo la chemioterapia palliativa è un’opzione standard su un tipo a base R in pazienti anziani con un buon performance.status. La Vinorelbine ha mostrato un tasso di risposta del 20%, media tossicità, un piccolo beneficio nella sopravvivenza (da 21 a 28 settimane) e un possibile miglior QoL  in pazienti anziani con NSCLC avanzato e un buon performance status, quando comparato alla miglior cura di supporto (Gridelli 2001). La Gemcitabine è l’agente più largamente valutato. In studi di fase II, la gemcitabina ha mostrato un tasso di risposta tra il 16 e il 33% e una sopravvivenza media tra 29 e 33 settimane (Ricci 2000; Gridelli 2001; Altavilla 2000; Martoni 2001). Sia la paclitaxel settimanale che il docetaxel settimanale sono stati testati in piccoli studi di fase II con risultati simili (tasso di risposta 18-20%, da 5 a 11 mesi di sopravvivenza media) (Fidias 2001; Hainsworth 2000). Uno studio randomizzato di fase III dal Giappone (Takeda 2005)ha comparato il singolo agente docetaxel con vinorelbine in 180 pazienti anziani con un buon performance status: il tasso di risposta e il PPS erano migliori con il docetaxel, mentre la media e il tasso di sopravvivenza a un anno mostravano solo un trend in favore del docetaxel. Un grande studio randomizzato di fase III includente circa 700 pazienti ha comparato il singolo agente chemioterapico  vinorelbine o gemcitabine con vinorelbina + gemcitabine dello studio Miles: la polichemioterapia con la combinazione di gemcitabine più  vinorelbine non migliora i risultati (tasso di risposta, tempo di progressione, OS e QOL). Anche se il QOL era simile per i tre bracci di trattamento, il trattamento combinato è risultato più tossico rispetto ai regimi con singoli farmaci (Gridelli 2003). Per questo la chemioterapia con un singolo agente con un farmaco di terza generazione (sia la gmcitabina che vinorelbine che docetaxel) è un’opzione standard in pazienti anziani con un buon performance status. LA leucopenia o una tossicità neuropsichiatrica possono essere attese in pazienti di 70 anni o oltre (Langer 2002; Rocha Lima 2002). Una simile analisi retrospettiva è stata condotta in TAX 326 (docetaxel/cisplatino vs docetaxel/carboplatin vs cisplatin/vinorelbine): di nuovo il tasso di risposta, la tossicità e la sopravvivenza sono simili in pazienti giovani e anziani; soprattutto, carboplatino/docetaxel ha un indice terapeutico migliore (Belani 2005). Gli autori concludono che la sola età avanzata non deve precludere un trattamento aggressivo appropriato nel NSCLC. Ciononostante, dato il piccolo beneficio mostrato sulla sopravvivenza e il possibile bias legato al trattamento selezionato, la doppietta a base di platino o di carboplatino dovrebbe essere considerato investigazionale e indicato per l’uso clinico individualizzato in pazienti “anziani fit”  (Ps 0-1, adeguta funzione d’organo) su un livello di evidenza di tipo 3 (Gridelli 2005). La cura palliativa è un trattamento standard su un tipo a base R in pazienti anziani con NSCLC avanzato e un performance status scarso (Gridelli 2005).

6.9.5 Malattia con sintomi toracici e pazienti in precarie condizioni generali
In pazienti sintomatici per tumore intratoracico -quali ad esempio tosse, emottisi e dolore toracico- la radioterapia palliativa è considerato un trattamento standard su un tipo a base R per ridurre i sintomi. Il sanguinamento massivo è raro nel cancro al polmone e questi pazienti sono maggiormente a rischio di asfissia, dovuta al sangue nelle vie aeree, piuttosto che per il dissanguamento. Il miglioramento dei sintomi può essere ottenuto nel 60-80% dei pazienti, con una durata media di 3 o 5 mesi, con un minimi effetti collaterali per i pazienti (MRC 1991). In pazienti con sintomi dovuti a un tumore endobrachiale o endotracheale, una singola frazione di brachiterapia intraluminale a una dose dai 15 ai 20 Gy a 1 cm dalla sorgente permette simili tassi di palliazione (Gollins 1994). Tale trattamento è appropriato perfino in pazienti sintomatici con recidiva di malattia intrabronchiale dopo radioterapia esterna. Serie complicanze di questa procedura (fistolizzazione, perforazione della trachea, polmoniti) sono rare ad eccezione di sanguinamento, che è stato riportato in diversi studi con  un range dallo 0 al 36%. Patologie ostruttive possono essere ridotte con trattamenti laser o con terapia broncoscopia fotodinamica. Pazienti in scarse condizioni generali (PS 2) possono presentare miglioramenti nella qualità della vita e un controllo dei sintomi dopo la chemioterapia, mentre non è stato dimostrato un miglioramento nella sopravvivenza (Booton 2002). In uno studio inglese comparativo di mitomicina/ifosfamide/cisplatino (MIC) vs BSC, i pazienti con PS2 non ottenevano benefici nella sopravvivenza dalla chemioterapia, ma hanno sperimentato un miglioramento in QOL (Billingham 2001). Un altro studio inglese ha mostrato che pazienti sintomatici con avanzato NSCLC trattati con Gemcitabine hanno avuto una QOL migliore e una riduzione dei sintomi rispetto ai pazienti che avevano ricevuto la sola BSC, anche se non è stata riportata nessuna differenza nella sopravvivenza (Anderson 2000). In uno studio francese comparativo tra vinorelbine vs cisplatino+vinorelbine vs cisplatin+vindesine, la sopravvivenza in pazienti con PS2 era similare, indipendentemente dal trattamento. Per questo, i pazienti con PS2 possono non evere un beneficio dalla chemioterapia combinata con cisplatino (Soria 2001). Sia la chemioterapia con un singolo agente (vinorelbine or gemcitabine or docetaxel) o le cure palliative sono indicate per l’uso clinico individuale su un tipo a base R (Soria 2001; Anderson 2000; Billingham 2001).

6.9.6 Versamento pleurico maligno
Il versamento pleurico è un segno pronostico sfavorevole. La sopravvivenza media di questi pazienti è solo di 3 o 6 mesi. La sopravvivenza a 5 anni è trascurabile. Pazienti in condizioni generali buone possono beneficiare della talcaggio pleurico che richiede un drenaggio completo e una completa riespansione del polmone. L’effetto sclerotico sulla pleura è ottenuto iniettando agenti come il talco, tetracicline, bleomycina nel tubo di drenaggio. Nessun agente è superiore agli altri, anche se è stato riportato che il talco ha il minimo tasso di complicanze con una percentuale di successo del 90-100% nella prevenzione del versamento pleurico recidivante. Sono in corso studi randomizzati. Con gli altri agenti la procedura ha un tasso di successo approssimativamente del 60-70%. In caso di riespansione non completa del polmone, è indicata una decorticazione della pleura sotto VATS per l’uso clinico individualizzato in pazienti con un buono status di performance con  un livello di evidenza di tipo 3. Le complicanzei di questa procedura sono la perdita di sangue e la prolungata dispersione dell’aria. Per questi motivi questa procedura non è raccomandata su un tipo a base R in pazienti con una breve aspettativa di vita. In questi casi sono consigliate delle toracentesi ripetute. La chemioterapia palliativa è un trattamento standard su un livello di evidenza di tipo 1 in pazienti con un buono performance status  (PS 0-1).

6.9.7 Metastasi cerebrali
La radioterapia palliativa dell’encefalo(WBRT) è un trattamento standard per metastasi cerebrali multiple su un tipo a base C. LA WBRT è associata ad un’alta risposta sintomatica ma la sopravvivenza è scarsa (sopravvivenza mediana 3-5 mesi) (Ryan 1995; Sen 1998). Solo un numero limitato di piccoli studi ha attestato gli effetti della chemioterapia in pazienti con metastasi cerebrali da NSCLC. (Postmus 1999). Tra 43 pazienti con metastasi cerebrali da NSCLC trattati con cisplatino/etoposide, il tasso di risposta era del 43%, la mediana della sopravvivenza era circa di 7 mesi. La chemioterapia con un regime di due farmaci contenente cisplatino o un platino analogo e un nuovo agente (gemcitabine, vinorelbine or taxans) è indicata per l’uso clinico individuale su un livello di evidenza di tipo 3 in pazienti con metastasi cerebrali multiple (Franciosi 1999; Schuette 2004, Kim 2005). Gefinitib è attivo in pazienti con metastasi cerebrali da NSCLC (Chiu 2005); al presente il suo uso è investigazionale. La resezione chirurgica delle singole metastasi cerebrali, trovate sia sincrone che metacrone, seguita da WBRT è indicata per l’uso clinico individuale su un livello di evidenza di tipo 2 quando la resezione è tecnicamente praticabile, per pazienti in un buono performance status e con patologia extraerebrale stabile (Patchell 1990; Vecht 1993). Il trattamento combinato conduce a una sopravvivenza più lunga e a una migliore qualità della vita rispetto alla sola radioterapia. In pazienti con metastasi sincrone, la resezione completa del tumore primario è il primo fattore determinante per la sopravvivenza (Burt 1992). I tassi riportati della sopravvivenza mediana a un anno erano di 40 settimane e 55%. La radiochirurgia stereotassica di poche lesioni cerebrali è indicata per l’uso clinico individuale su un livello di evidenza di tipo 3. Il vantaggio maggiore di questo approccio è il rilascio di alte dosi di RT sulle lesioni, che si diffondono al cervello circostante. Il controllo locale è osservato dal 65 al 94% dei pazienti, la sopravvivenza mediana dopo la radiochirurgia è da 8 a 14 mesi (Phillips 1994; Williams 1998; Gerosa 2005). L’irradiazione cranica profilattica (PCI) per prevenire le metastasi cerebrali è sotto indagine (Lester 2005).

6.10 Malattia in progressione dopo la prima linea chemioterapica

Pazienti con tumore al polmone primitivo hanno un più alto rischio di sviluppare tumore polmonare primario sincrono. I tumori sincroni sono definiti dalla presenza di più di una massa tumorale nel polmone, dalle differenze nel sottotipo istologico, dalla presenza di origini bronchiali separate o dalle differenze di DNA nelle cellule staminali. L’incidenza dei pazienti presentati con più di un tumore polmonare primario al momento della diagnosi è minore del 2%. Neoplasie sincrone sono trovate comunemente al momento della resezione chirurgica senza evidenza radiologica preoperatoria. LA neoplasia polmonare sincrona dovrebbe essere distinto dalle metastasi polmonari e dai noduli satelliti, gli ultimi essendo definiti come foci  accessori del carcinoma primitvo ma chiaramente separato da questo dal parenchima normale e considerato come una sottocategoria della patologia allo stadio III (Deslauriers 1989). Il trattamento raccomandato su un tipo a base C è la resezione chirurgica, specialmente quando entrambe le lesioni  sono nello stesso polmone, la presenza dei noduli satelliti è anche un criterio per eventuale pneumectomia. La chemioterapia preoperatoria è indicata per l’uso clinico individuale su un livello di evidenza di tipo 2 quando è presente una patologia N2 (Rosell 1999; Roth 1998). Se una sola lesione sincrona è scoperta in un lobo differente dal tumore primario, la resezione di entrambe le lesioni è raccomandata su un tipo a base R. La prognosi per i tumori sincroni è scarsa, ma è significamente migliore per i pazienti con carcinoma sincrono squamoso (Carey 1993). Il trattamento dei tumori sincroni localizzati in altri siti dipende da come si presenta e si estende la patologia individualmente.

6.A Chemioterapia e target therapy

La metodologia della chemioterapia standard in pazienti conPS 0-1 e malattia avanzata o ricorrente è un regime di combinazione di due farmaci contenente cisplatino e un agente p nuovo (gemcitabine, vinorelbine o texana) su un livello di evidenza di tipo 1. L’aggiunta un terzo farmaco chemioterapico citotossico  ha un debole effetto sulla risposta tumorale, nessun effetto sulla sopravvivenza e può essere debilitante (Delbaldo 2007; Booton 2002; Hotta 2004). La combinazione di nuovi farmaci con il platino dimostra una sopravvivenza equivalente ai regimi tradizionali, quali MVP (mytomycin-vinblastine e vindesine-cisplatino), MIC (mitomycin-ifosfamide-cisplatin) o EC (etoposide-cisplatin) (Crinò 1999; Cardenal 1999). Comunque, un miglioer profilo tossico e un beneficio clinico migliore sono stati riportati con le nuove combinazioni. L’associazione ottimale così come il numero ottimale di cicli di chemioterapia sono ancora controverse (Booton 2002). Vasti studi randomizzati di fase III hanno mostrato che le combinazioni di tre farmaci a base di cisplatino hanno tassi di risposta e sopravvivenza simili al cisplatino/vinorelbine o cisplatino/gemcitabine, mentre la tossicità è più alta per la tripletta (Alberola 2003; Souquet 2002). Una metanalisi recentemente pubblicata ha valutato il beneficio clinico dell’aggiunta di un farmaco alla chemioterapia a singolo agente o a 2 agenti in termini di tasso di risposta del tumore, di sopravvivenza e tossicità. Sessantacinque studi (che includevano 13601 pazienti) pubblicati tra gennaio 1980 e ottobre 2003 erano idonei. La metanalisi ha concluso che il regime a due farmaci fornisce un tasso di risposta più alto e un tasso di sopravvivenza più lunga che il singolo cisplatino, mentre l’aggiunta di un terzo farmaco ha un effetto debole sulla risposta al tumore e nessun effetto sulla sopravvivenza. La combinazione a 2 farmaci è l’opzione standard su un livello di evidenza di tipo 1 (Delbaldo 2004). Un’altra meta-analisi di 8 studi randomizzati (pubblicata tra il 1994 e il 2003 che includeva 2374 pazienti) comparava il cisplatino col carboplatino, più un nuovo agente in pazienti con NSCLC avanzato, ed ha mostrato che il cisplatino più un nuovo agente ottiene  un 11% di sopravvivenza in più rispetto al carboplatino associato allo stesso nuovo farmaco. La combinazione di due farmaci contenente cisplatino piuttosto che carboplatino più un nuovo agente è un’opzione standard sul livello di evidenza di tipo 1 (Hotta 2004). Rosell ha comparato paclitaxel / CBDCA con paclitaxel / cisplatino in 618 pazienti con NSCLC avanzato: sebbene paclitaxel / CBDCA e paclitaxel / cisplatinoavessero uno stesso tasso di risposta variava la sopravvivenza media( 8,2 mesi nel braccio paclitaxel / CBDCA e 9,8 mesi nel braccio paclitaxel / cisplatino) ed il tasso di sopravvivenza a due anni era rispettivamente del 9 e del 15 % (Rosell 2002).Il carboplatino è indicato per l’uso clinico individuale su un livello di evidenza di tipo 2. Alcuni studi di fase III e una meta analisi hanno cercato di rispondere alla domanda: “qual è la migliore combinazione di due farmaci? “ Comunque, nessuna particolare combinaizone a due farmaci basata sul platino sembra essere superiore in termini di efficacia. Lo studio SWOG9505 ha comparato il paclitaxel / carboplatino (PC) a vinorelbine / cisplatino (VC) su 408 NSCLC avanzati (principalmente stadio IV). Sono stati osservati tassi di risposta equivalenti (28% vs 25%) e di sopravivenza (OS di un anno al 36% vs MS a 8 mesi per il 38%). PC è meno tossico e meglio tollerato: vomito e leucopenia erano più alti nel gruppo VC, mentre la neuropatia periferica era più alta nel braccio PC. Nessuna differenza in QOL è stata osservata. PC è anche associato con costi più alti del farmaco (Kelly 2001; Ramsey 2002).Lo studio ECOG 1594 ha comparato cisplatino / gemcitabine vs cisplatino / docetaxel vs cisplatino / paclitaxel vs carboplatino / paclitaxel su 1207 pazienti, sia allo stadio IIIB che allo stadio IV o nei tumori recidivanti. Il tasso di risposta era del 19%, con una sopravvivenza media di 8 mesi e un tasso di sopravvivenza a un anno del 33% per tutti i pazienti. Nessuno dei 4 regimi CT ha offerto un vantagio significativo rispetto agli altri, anche se la combinazione di carboplatino e paclitaxel era meno tossica e meglio tollerata rispeto agli altri regimi. Manca una valutazione farmaco- economica (Schiller 2002). Entrambi gli studi confermano che i benefici della chemioterapia tra i pazienti con un buon performance status sono marginali poiché i tassi di risposta e di sopravvivenza erano minori di quelli risportati da singoli studi istituzionali. Entrambi i gruppi, SWOG e ECOG hanno scelto PC come regime di riferimento. Lo studio TAX 326 ha comparato docetaxel / cisplatino (DC) o docetaxel / carboplatino (DCb) vs vinorelbine / cisplatino (VC) in 1218 NSCLC allo stadio IIIB o IV. La combinazione DC ha mostrato un miglior tasso di risposta (32% vs 25%) e un miglior tasso di sopravvivenza a due anni (21 % vs 14%) rispetto alla combinazione DC. Anemia di grado 3 o 4, nausea e vomito erano più comuni con VC piuttosto che con DC o DCb. (Fossella 2003). Lo studio ILCP ha comparato tre doppiette a base di platino (gemcitabine/cisplatin, GC braccio, vs vinorelbine/cisplatin, VC braccio, vs paclitaxel/caboplatin, PCb braccio) su 612 pazienti. L’efficacia finale non era significativamente differente tra i bracci, anche se la tossicità ha mostrato differenze: neutropenia, nausea e vomito erano significativamente più alti nel braccio VC, mentre la trombocitopenia era più comune nel braccio CG e alopecia e neurotossicità periferica erano più comuni nel braccio PCb (Scagliotti 2002) Il braccio GC ha significativamente il costo più basso (Novello 2005). Un altro studio italiano, che confronta il GC con il VC su 285 pazienti, con la stessa dose e schedula di cisplatino, ha dato una risposta complessiva simile in termini di beneficio clinico e sopravvivenza complessiva, mentre sono state osservate differenze solo in termini di  tossicità. Al contrario, la valutazione farmaco economica favorisce la doppietta VC (Martoni 2005). Le analisi dei regimi con farmaci di terza generazione più il platino ha mostrato un trend non significativo in favore del regime gemcitabine-platino, HR 0.93%. questo significa un beneficio assoluto a 1 anno del 4%, un beneficio clinico molto modesto (Le Chevalier 2005). Tutti questi risultati suggeriscono che la scelta tra le combinazioni può essere fatta valutando l’efficacia, la tossicità, l’esperienza personale tanto quanto le preferenze del paziente. I regimi non a base di platino sono stati ugualmente valutati. La combinazione gemcitabine-docetaxel (GD) e cispaltino-docetaxel hanno un’attività comparabile (tasso di risposta circa del 30%, sopravvivenza media a 10 mesi, una sopravvivenza media per il 40%a un anno) risultando però meno tossica gemcitabine-docetaxel  (Georgoulias 2001). L’efficacia finale non era significativamente differente tra gemcitabine/docetaxel (GD) e vinorelbine/cisplatino, anche se il regime VC era meno mielotossico (Pujol 2005). Alcuni studi di fase II hanno mostrato che  Gemcitabine più Vinorelbine è un regime attivo e ben tollerato. Una meta-analisi recente ha comparato un chemioterapia a base di platino con quella non a base di platino in 37 studi, inclusivi di 7633 pazienti. Il tasso di sopravvivenza a 1 anno era aumentato del 5% con i regimi a base di cisplatino piuttosto che le terapie prive di platino (34% vs 29%). Comunque, quando la terapia a base di platino è comparata con combinazioni di sole doppiette con farmaci di  terza generazione (come GD e GV), non è stato trovato un aumento della sopravvivenza a un anno statisticamente significativo (D’Addario 2005). Perciò, un regime con farmaci di terza generazione, come gemcitabine/docetaxel o gemcitabine/vinorelbine è indicato per l’uso clinico individuale su un livello di evidenza di tipo 2 se è controindicata una CT a base di  platino. Il numero ottimale di cicli di chemioterapia è controverso- solo uno studio randomizzato ha comparato 3 vs 6 cicli di MVP, dimostrando un non beneficio clinico nella continuazione della chemioterapia MVP oltre 3 cicli; comunque, questi risultati possono non essere applicati alle combinazioni di farmaci più nuovi. (Smith 2001). Inoltre, la combinazione dell’intensità di dose e della durata del trattamento può avere degli effetti sul risultato clinico (Booton 2002). Alcuni studi recenti sulle nuove combinazioni ha mostrato che, in pratica, i pazienti ricevono una media di non più di 3-4 cicli di chemioterapia (Booton 2002). Uno studio recentemente pubblicato ha comparato 4 cicli di carboplatino+paclitaxel con trattamenti continui fino al miglioramento: non è stato osservato nessun beneficio in termini di sopravvivenza, QOL, tasso di risposta continuando il trattamento oltre i 4 cicli. Un trend di diminuzione della neuropatia è stato riportartato all’ottavo ciclo (Socinski 2002). Al momento, un massimo di 6 corsi in pazienti rispondenti è indicato per l’uso clinico individuale su una base di tipo R. Bevacizumab ha mostrato benefici sulla sopravvivenza quando combinato con chemioterapia in pazienti clinicamente selezionati con PS 0-1 e NSCLC allo stadio IV (istologia non squamosa, mancanza di metastasi cerebrali, assenza di emottisi, ipertensione arteriosa non severa, nessun tumore in sede centrale). (Sandler 2006; Manegold 2007). Due inibitori di EGFR, gefinitib e erlotinib, sono nuove piccole molecole che selettivamente inibiscono l’attività della tirosin -chinasica diEGFR. Sia l’erlotinib orale a 150 mg al giorno o Gefinitib oralea  250 mg/mq/die sono indicate per l’uso clinico individuale su un livello di evidenza di tipo 2 come seconda o terza linea terapica per pazienti con di NSCLC metastatico o recidivato, donne,  non fumatrici con adenocarcinoma o carcinomi bronceoalveolari.
Alcuni regimi di chemioterapia standard
1)    regime GC
Cisplatin 75-100 mg/m2 giorno1
Gemcitabine 1000-1250 mg/m2 giorno  1, 8
ogni 21 giorni
2)    CV regimen
Cisplatin 75-100 mg/m2 giorno 1
Vinorelbine 25 mg/m2 giorno 1, 8
ogni 21 giorni
3)     Paclitaxel e cisplatin
Paclitaxel 135 mg/m2 giorno1 in i.c per 24 ore
Cisplatin 75 mg/m2 giorno 2
ogni 21 giorni
4)     Docetaxel + platinum
Docetaxel 75 mg/mq giorno 1
Cisplatin 75 mg/mq giorno 1
ogni 21 giorni
5)    Paclitaxel e carboplatin
Paclitaxel 225 mg/m2 giorno1 in 3ore di infusione
Carboplatin , AUC 6.0 mg/ml/min giorno1
ogni 21 giorni

6.B La chemioterapia adiuvante

 

6.C Radioterapia

Le moderne tecniche di radioterapia devono essere sempre applicate. Diverse recenti raccomandazioni nazionali e internazionali sono disponibili per radioterapia di alta precisione per il cancro al polmone (Senan 2004; Ortholan 2008; NCCN 2009). Tutti i pazienti devono avere una scan CT programmata in posizione di trattamento riproducibile per definire il volume target. Sono consigliati l’uso di sottili sezioni CT (2.3 mm) e di contrasto intravenoso. Il volume target grezzo (GTV) deve essere generato tenendo conto del volume tumore grezzo visibile al CT scans ma includendo anche i dati derivati da tutte le modalità di immagine specialmente CT / PET. Un margine deve essere aggiunto per passare dal GTV al volume target clinico (CTV). I margini richiesti dall’estensione del tumore al microscopio nella pianificazione della radioterapia di NSCLC sono non meno di 5/6 millimetri e possono essere di 8 millimetri per l’adenocarcinoma. Quando appropriato, le catene linfonodali devono essere incluse in CTV. Nel generare i volumi target, la valutazione dei movimenti del tumore sono un parametro rilevante e deve essere usato ogni strumento disponibile per includere i movimenti nella formulazione di un PTV corretto. Sfortunatamente, controlli fluoroscopici, l’aggiunta di margini “standard” e scan CT lenti sono tutti strumenti utili ma insufficienti. D’altro canto la radioterapia alle vie respiratorie, diminuendo  l’impatto della mobilità del tumore, non è disponibile in via ordinaria ed è tuttora considerata come sottoinvestigazione. Inoltre le manovre per trattenere il respiro possono non essere ben tollerate in pazienti che hanno un cancro al polmone.La pianificazione dei trattamenti a due dimensioni non è più considerata accettabile per pazienti di tumore al polmone candidati alla radioterapia curativa. La pianificazione  tridimensionale (3-D), che è essenziale per assicurare sia il trattamento ottimale sul T che la minor dose nociva sui tessuti circostanti, è oggigiorno considerata standard. La radioterapia ad intensità modulata (IMRT) può conferire alcuni vantaggi dosimetrici in termini di aumento della dose e può essere appropriata per i singoli pazienti; comunque l’IMRT aumenta il volume del polmone ricevendo una bassa dose di RT. Comunque, la scelta fra radioterapia in 3-D e l’IMRT deve essere valutata attraverso la valutazione  dei piani di trattamento. Molti vincoli devono essere considerati mentre si pianifica la radioterapia considerando il tessuto sano, il cuore,l’ esofago, il midollo spinale e e,meno frequentemente, fegato e reni. Questo è dovuto al rischio di danno sia acuto che tardivo che conduce al complicanze potenzialmente pericolose (per esempio fibroma al polmone e polmoniti, costrizioni dell’esofago ecc). I vincoli possono variare in  relazione alla strategia di trattamento sia che la radioterapia sia somministrata da sola o combinata con chemioterapia e/o intervento chirurgico, con valori più restrittivi per le modalità combinate. Una valutazione accurata dell’istogramma del volume della dose per i vari organi è fondamentale. L’incapacità di rispettare i vincoli può indicare un rischio superiore a ciò che si considera accettabile come danno al tessuto normale e può obbligare alla modulazione della dose. Mentre è standard lavorare ad un piano di trattamento considerando la copertura dei volumi del tumore ed i vincoli degli organi sani, non c’è consenso generale su quali parametri dosimetrici debbano essere usati. Una varietà di tali parametri può essere trovata in raccomandazioni e opinioni generali (Milano 2007; (Senan 2004; Ortholan 2008; NCCN 2009). Una dose massima di 35 Gy e 45 Gy è suggerita per il cuore e il midolloe spinale, rispettivamente. Il rischio polmonite attinica può essere stimato tra il V20 (volume di entrambi i polmoni meno il PTV che riceve una dose di 20 Gy) oppure il V30 e dalla misura media del polmone (MLD). V20 deve essere minore di 30 Gy e V30 deve essere inferiore al 10/15 Gy; E’ consigliata una MLD minore di 10/15 Gy. La lunghezza dell’esofago irradiato deve essere limitata al fine di ridurre l’incidenza di un alto grado di tossicità specialmente quando si associa una chemioterapia combinata o schemi di frazionamento alterati. Le interruzioni del trattamento o la riduzione di dose secondaria a tossicità acute che potrebbero essere tranquillamente trattate in altra maniera,  devono essere scoraggiate poiché potrebbero mettere in pericolo le possibilità di cura. Una varietà di agenti sono stati usati per mitigare gli effetti delle radiazioni sui tessuti normali. L’agente maggiormente testato è l’amifostine (Ethyol, WR-2721). Al presente, dati la tossicità acuta associata alla amifostine (nausea– vomito, ipotensione, infezioni, rash) e i risultati clinici misti, l’amifostina non è supportata come un’opzione standard per pazienti che ricevono una RT toracica. Nonostante sia stato lo standard per molti anni, la politica di irradiazione elettiva che coinvolgeva i linfonodi mediastinici non patologici e l’ilo polmonare ipso laterale con una RT  dai 40 ai 45 Gy seguita da un boost sul T fino 60 a 66 Gy è stata messa in discussione negli anni recenti. Ci sono sia oppositori che sostenitori dell’irradiazione elettiva linfonodale (ENI). In assenza di dati randomizzati, le raccomandazioni certe non possono essere un’opzione standard. Comunque omettere le ENI può dare una tolleranza migliore e una miglior sopravvivenza avviene al discapito di un maggior rischio di recidiva linfonodale, su un livello di evidenza di tipo 2. Ovviamente l’omissione di ENI richiede una precedente procedura di completa stadiazione (che include PET-CT) (Yuan 2007; Rosenzweig 2007). La dose che per molti anni è stata considerata come dose standard (60 Gy in frazioni di 2 Gy al giorni) è stata sostenuta dagli studi di Perez ed altri negli anni ’80 (RTOG7301) (Perez 1980; Perez 1987). Oggigiorno da 66 a 70 Gy in  2frazioni  giornaliere è sempre più considerato come schema di radioterapia standard per il NSCLC localmente avanzato. Fallimenti locali sono, ciononostante, frequenti, anche se la aggiunta di chemioterapia, facendo del dose escalation un approccio sempre più attuale, nonostante questo approccio debba essere considerato ancora investigazionale. Infatti sembra esserci un confine non netto tra il miglioramento del controllo del tumore e il miglioramento delle tossicità tardive. Infatti, per i tumori più grandi, per ottenere lo stesso tasso di complicanze, la dose deve essere diminuita (Bradley 2005). Studi sul frazionamento alterato hanno condotto a risultati misti. Solo uno di 6 studi randomizzati che comparava il frazionamento convenzionale con il frazionamento alterato (1.2 bid 1.5 tid) ha mostrato un milioramrnto nella sopravvivenza statisticamente significativo (Saunders 1999). Perciò il frazionamento alterato non può essere considerato come un’opzione standard per pazienti di cancro al polmone. C’è un piccolo gruppo di pazienti allo stadio I clinicamente inoperabile sui quali la limitazione della dose funziona meno e ai quali la radioterapia stereotassica (SBRT) rilascia poche frazioni molto grandi (per esempio 48 Gy in 4 frazioni, 45 Gy in 3 frazioni e 60 Gy in 3 frazioni). Queste grandi dosi quotidiane sono attuabili perché sono trattati solo piccoli volumi con tecniche conformi che minimizzano la dose sulle strutture critiche circostanti. L’appropriata immobilizzazione del paziente, un’accurata impostazione quotidiana ed alcuni metodi per spiegare i movimenti respiratori sono critici. L’ SBRT può essere un’opzione ragionevole per pazienti selezionati in stadio I con cancro al polmone che non possono essere tratti chirurgicamente e con una localizzazione periferica, con un livello di evidenza di tipo 3. LA radioterapia panencefalica profilattica (PCI) per il NSCLC localmente avanzato, rimane da investigazionale e non può essere raccomandato al di fuori di uno studio.

6.D chirurgia

La lobectomia, la rimozione dei linfonodi ilari e il completamenento con la dissezione dei linfonodi mediastinici omolaterali rappresenta la procedura chirurgica raccomandata su un tipo a base C quando può essere effetuata una incisione completa. Altre operazioni che preservano il polmone come la segmentomia e la lobectomia a manicotto   sono da preferire solo in casi selezionati. La pneumectomia è applicata solo quando il tumore primario coinvolge il bronco prossimale o l’arteria polmonare. In quesi pazienti con tumori piccoli localmente centralizzati, specialmente in quelli con funzione polmonare compromessa, una lobectomia a manicotto con ricostruzione bronchiale e vascolare è indicata per l’uso clinico individuale su un livello di evidenza di tipo 3, poiché sembra più sicuro della pneumectomia (Okada 1999; Rendina 2000). Oggi il tasso di mortalità post operatoria è collegato all’età e può essere atteso  al 6/10 % con la pneumectomia, 3/5% con la lobectomia e 1% con resezioni minori. Come sempre  la mortalità riportata è minore per i pazienti  operati da chirurghi toracici esperti. (Silvestri 1998; Goodney 2005). Poichè le complicazioni più comuni sono cardioplmonari, è consigliata una ottimnale selezione del paziente. Il ruolo della linfoadectomia mediastinica radicale  sistematica è in discussione. (Izbicki 1998). E’ effettivamente da ottenere una visualizzazione radiologica linfonodale completa, ma il suo impatto prognostico (miglioramento  del controllo locale e sopravvivenza post operatoria) deve essere ancora determinato. L’approccio radicale è associato con un tempo di operazione più lungo, ma il tasso di morbilità e mortalità sono probabilmente solo lievemente influenzati dal tipo di linfoadenectomia (Izbicki 1994). Un piccolo studio randomizzato ha suggerito che la linfoadenectomia radicale sistematica può migliorare la prognosi nei pazienti con limitate metastasi linfonodali (patologia pN1 o pN2 con coinvolgimento di un solo livello linfonodale), ma questi risultati richiedono conferma. (Izbicki 1998). Altri autori propongono
che l’estensione della dissezione linfonodale debba essere basata sulla prevalenza di metastasi di ogni stazione mediastinica e sulla prognosi. La prevalenza di lesioni linfonodali e la sede dipendono dalla localizzazione del tumore (Asamura 1999; Okada 1998). In una review Cochrane del 2005, in una raccolta di analisi di 3 studi (420 pazienti, Manser riporta che la sopravvivenza a 4 anni era superiore in pazienti con stadio dall’I resecabile al IIIA che sottostava la resezione e la dissezione del linfonodo mediastinico completa comparata a quelli che avevano solo un campionamento infonodale ( P=0.005), perciò sia il campionamento linfonodale che la linfodenectomia radicale sistematica sono indicate per l’uso clinico individuale su un livelli di evidenza di tipo 3. La toracoscopia ravvicinata (2 cm. di incisione) o la procedura VATS (incisione di 8 cm. o  meno) sono indicate per l’uso clinico individuale solo in pazienti con NSCLC allo stadio I sul un livello di evidenza di tipo 3 in Istituti con esperienza in tali tecniche chirurgiche.  (McKenna 2006; Swanson 2007).

7. SEQUELE TARDIVE

7.1 Trattamento dei postumi tardivi

Il più importante effetto collaterale del trattamento è la tossicità polmonare dovuta al trattamento radiante. La polmonite attinica è caratterizzata da tosse, dispnea, raramente febbre o dolore toraciro. Ai raggi X, l’infiltrazione polmonare è normalmente limitata all’imbocco della radiazione. Due onde di radiopolmonite possono essere distinte, probabilmente come espressione del danno a due differenti tessuti: una prima onda tra la sesta e la decima settimana, la seconda intorno ai 6 mesi. La polmonite precoce è spesso reversibile e può essere trattata con steroidi,quella tardiva è spesso irreversibile e può permanere un dispnea permanente. I fattori di trattamento più significativi associati alla polmonite post attinica sono la dose per frazione, specialmente con frazioni sopra i 2 Gy, la dose totale e il volume trattato (Roach 1995).


8. FOLLOW-UP

8.1 Principi generali e obiettivi

L’individuazione precoce di recidiva è potenzialmente un beneficio se la patologia recidivata è curabile con ulteriori trattamenti o al limite se il trattamento di salvataggio è più efficace in presenza di scarsi carichi di malattia. Gli esami di follow-up possono ugualmente essere diretti al riscontro precoce di un nuovo tumore primario.

8.2 protocolli suggeriti

In pazienti con una patologia avanzata, gli esami di follow-up sono da effettuare insieme a un buon programma di cura palliativa. In pazienti completamente resecati la probabilità di una seconda ricaduta è circa del 10%. Circa metà di questi sarà nel tratto aerodigestivo. Il tempo medio di ricorrenza varia dagli 8 ai 24 mesi a seconda dello stadio di presentazione della malattia. Circa il 30% dei pazienti avrà una ricorrenza asintomatica. Dallo studio di Walsh GL  e altri (Walsh 1995) è stato osservato che un programma di follow-up intensivo alterera l’approccio del trattamento nel 3% dei pazienti e che il  fattore prognostico più rilevante alla recidiva è l’intervallo libero di malattia. Una recente valutazione retrospettiva di 130 pazienti completamente resecati che hanno avuto un follow-up completo, sia stretto che orientato ai sintomi, per almeno 2 anni, ha mostrato che la patologia metastatica è stata diagnosticata sulla base dei sintomi in molti pazienti e che non c’erano differenze significative nell’intervallo libero da malattia  o nel tasso di controllo per entrambi i gruppi. Il costo del follow-up stretto era molto alto (Younes 1999). Un altro gruppo ha riportato che, nonostante il follow-up clinico dai chirurghi, il 70% di ricorrenze è stato individuato dai medici di base (Gilbert 2000). In pazienti con una patologia completamente resecata una lastra del torace di routine è raccomandata su un tipo a base R ogni 3-6 mesi per i primi due anni al fine di massimizzare la probabilità di una veloce detenzione di una recidiva toracica o di una seconda ricaduta, che possono entrambe essere trattate con successo con la chirurgia in casi altamente selezionati. Di conseguenza un esame fisico e una radiografia toracica sono indicate per l’uso clinico individuale su un tipo di base R ogni 6-12 mesi, poiché questa strategia può essere efficace nel riscontrare problemi di salute o altre recidive tumorali (Younes 1999). Altre valutazioni possono essere effettuate solo per pazienti sintomatici .